コミュニティホスピタリスト＠奈良　

市立奈良病院総合診療科の森川暢が管理しているブログです。ＧＩＭと家庭医療を融合させ、地域医療に貢献するコミュニティホスピタリストを目指しています！！！

アルツハイマー病患者のフレイルと予後

ご提示いただいた論文は、**「Frailty and prognosis of biomarker-confirmed Alzheimer's disease: a Swedish, register-based, retrospective cohort study（バイオマーカーで確認されたアルツハイマー病のフレイルと予後：スウェーデンのレジストリに基づく後ろ向きコホート研究）」**というタイトルで、The Lancet Healthy Longevity (2025年12月) に掲載されたものです 111。

 

本記事はGemini 3.0で作成　内容が問題ないかは個人で確認ください。

 

 

https://www.thelancet.com/journals/lanhl/article/PIIS2666-7568(25)00116-3/fulltext

 

 

論文基本情報

項目

内容

タイトル

バイオマーカーで確認されたアルツハイマー病のフレイルと予後：スウェーデンのレジストリに基づく後ろ向きコホート研究 2

著者

Xin Xia, Maria Eriksdotter, Henrik Zetterberg 他 3

掲載誌

The Lancet Healthy Longevity 2025; 6:100797 4

DOI

10.1016/lanhl.2025.100797 5

研究デザイン

レジストリに基づく後ろ向きコホート研究 6

資金提供

Innovative Health Initiative Joint Undertaking および Vinnova 7

1. 要約 (Summary)

項目

詳細

背景

本研究は、アルツハイマー病（AD）患者の予後を知る上で、フレイル指数（Frailty Index）によって定義されるフレイル状態が持つ価値を検証することを目的とした 8。

方法

スウェーデンの認知症レジストリ（SveDem）と他の医療レジストリを連結し、2007年5月1日から2020年12月31日までのデータを収集した 9。



ADの病理を示唆する脳脊髄液（CSF）バイオマーカーを有する軽度認知障害（MCI）またはAD認知症の患者を対象とした 10。



施設入所者やMMSE（ミニメンタルステート検査）データがない者は除外した 11。



疾患、症状、多剤併用、栄養状態、介護依存度を含む41項目からなるフレイル指数を作成し、スコア0.25以上を「フレイル」と定義した 12。



フレイルとMMSEの軌跡、施設入所、死亡率との関連を、縦断データと生存データの結合モデル（Joint modelling）で評価した 13。

結果

7,251人が対象（平均年齢72.7歳、女性58.9%） 14。



フレイルはベースラインのMMSEが0.723ポイント低いことと関連していたが、MMSEの低下率とは関連しなかった 15。



フレイルは施設入所のハザード比（HR）1.91、死亡のHR 2.41と関連していた 16。



フレイルのある人は、寿命が1.3年短く、施設入所していない期間が1.0年短かった 17。



CSFバイオマーカーとMMSE軌跡との関連は、フレイルの状態によって異ならなかった 18。

解釈

フレイル指数で測定されるフレイルは、AD患者の施設入所と死亡を予測するが、認知機能低下との関連がないことから、認知機能低下の主な要因は神経変性であることが示唆される 19。

2. イントロダクション (Introduction)

項目

詳細

背景

認知症は高齢者の主要な罹患・死亡原因であり、ADはその最大80%を占める 20。フレイルは多臓器系の調節不全や生理的予備能の低下を特徴とする老年症候群であり、転倒、施設入所、死亡などのリスク増加と関連する 21。

ADとフレイル

フレイルは認知症患者に多く見られ、ADの予後に重要な意味を持つ 22。過去の研究では、フレイルがMCI患者の認知機能悪化を予測することや、ADの神経病理と臨床症状の関連を修飾することが示されている 23。

臨床的意義

新しい疾患修飾薬（DMT）を含む高リスクの薬理学的治療において、副作用が出やすい多疾患併存や障害を持つ高齢患者を選別する際、フレイルの評価は重要である 24。

測定手法

「フレイル指数（Frailty Index: FI）」と「身体的フレイル表現型（Phenotype）」が一般的だが、表現型は認知症患者にとって実施困難な場合がある（歩行速度測定や質問への回答など） 25。FIは電子カルテやレジストリから導出可能で実行性が高い 26。

研究の目的

CSFバイオマーカーで確認されたAD患者において、FIで測定されたフレイルが予後に果たす役割を調査すること 272727。



具体的には：


1. FIと認知機能の軌跡、施設入所、死亡率との関連を評価する 28。



2. 抗認知症薬の使用がこれらの関連を媒介するか評価する 29。



3. フレイルがCSFバイオマーカーと認知機能低下の関係を修飾するか検証する 30。

3. 方法 (Methods)

3.1 デザインと対象

項目

内容

データソース

スウェーデンの認知症レジストリ（SveDem）およびその他の医療レジストリ 31。

期間

2007年5月1日～2020年12月31日 32。

適格基準

施設入所していない者で、早発性/晩発性AD、詳細不明の認知症、またはMCIと診断され、かつCSFバイオマーカーでAD病理が支持され、少なくとも1回のMMSE測定がある者 33。

AD病理定義

CSF $A\beta_{42}/P-tau_{181}$ 比 < 14.887 または CSF $A\beta_{42}/A\beta_{40}$ 比 < 0.072 34。

3.2 フレイル指数 (Frailty Index) の構築

SveDemおよび他のレジストリを用いて、以下の41項目の欠損（Deficits）から構築 35353535。

 

カテゴリ

項目詳細 (Panel 1)

疾患・症状 (36項目)

貧血、不安、関節炎、喘息・COPD、心房細動、がん、白内障等、CKD、慢性肝疾患、慢性疼痛、うつ病、糖尿病、めまい、骨折、緑内障、難聴、心不全、高脂血症、高血圧、低血圧、虚血性心疾患、骨粗鬆症、その他の心疾患、パーキンソン病、消化性潰瘍、末梢神経障害、末梢血管疾患、肺疾患、皮膚潰瘍、睡眠障害、失神、TIA・脳梗塞、甲状腺疾患、尿路疾患、弁膜症、視覚障害。

多剤併用

多剤併用（Polypharmacy）。

栄養状態

低体重 ($BMI < 18.5$)、肥満 ($BMI \ge 30$)。

介護依存度

ホームヘルプの利用（基本的ADL障害の代替）、住宅支援の利用（手段的ADL障害の代替）。

定義

フレイル指数 $\ge 0.25$ を「フレイルあり（Frail）」と定義 37。

3.3 統計解析

手法

詳細

モデル

年齢・性別で調整した、MMSE低下・施設入所・死亡率の「結合モデル（Joint modelling）」を使用 38。

媒介・修飾

コリンエステラーゼ阻害薬やメマンチンの使用による媒介効果を検討 39。CSFバイオマーカーと認知機能低下の関連に対するフレイルの修飾効果（相互作用）を検証 40。

感度分析

カットオフ値の変更（0.21）、併存疾患特定の定義変更、介護依存項目の除外、MMSE測定回数3回以上への限定など 41。

 

統計解析手法の詳細 (Statistical Analysis)

本研究では、縦断的な認知機能データと生存時間データ（施設入所・死亡）の関連をバイアスなく推定するため、高度な統計モデリング手法が採用されています。

1. 基本的な記述統計

項目

手法

連続変数

平均値 (Mean) および 標準偏差 (SD) で記述 1。

カテゴリ変数

人数 (Numbers) および 割合 (Proportions) で記述 2。

群間比較

ベースライン特性の比較には、年齢と性別で調整した線形回帰モデルを使用（Table 1脚注参照） 3。

2. 主要な解析モデル：ジョイントモデリング (Joint Modelling)

認知機能（MMSE）の経時的変化と、イベント（施設入所、死亡）は相互に関連しています（例：死亡による脱落が認知機能の推定に影響する）。これを解決するために Joint Models が使用されました。

項目

詳細・設定

目的

フレイル状態と以下の3つのアウトカムとの関連を評価するため 444：


1. MMSEの軌跡（ベースライン値および低下率）


2. 施設入所のリスク


3. 死亡のリスク

調整変数

年齢、性別 5。

変数の処理

年齢、フレイル指数（連続変数の場合）、CSFバイオマーカーは Zスコア標準化（Z-standardised） して解析に投入 6。

サブモデル

混合効果サブモデル (Mixed-effect submodel)：MMSEの縦断的変化を推定。


生存サブモデル (Survival submodel)：施設入所および死亡のハザード比を推定。

利点

死亡や施設入所などのイベントによる情報の欠落（Informative dropout）を考慮し、認知機能低下の推定バイアスを軽減できる 7。

ソフトウェア

Rパッケージ JMbayes2 を使用 8。

3. 生存・リスク解析の拡張：フレキシブルパラメトリックモデル

項目

詳細・設定

手法

Flexible Parametric Survival Models を使用 99。

目的

フレイルの有無による以下の指標を推定するため：


1. 標準化累積発生率 (Standardised cumulative incidences)：施設入所について、死亡という「競合リスク (Competing risk)」を考慮して推定 10。


2. 死亡リスク (Mortality risks) 11。


3. 制限付き生存時間 (Restricted survival times)：全生存期間および「非施設入所生存期間（施設に入所せずに生存している期間）」を推定 12。

調整変数

年齢、性別、MMSE 13。

ソフトウェア

Stataパッケージ stpm2 および standsurv を使用 14。

4. 媒介分析と相互作用 (Mediation & Interaction)

分析の種類

内容

媒介分析

抗認知症薬（コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン）の使用が、フレイルと予後の関連を媒介するかどうかを検証するため、これらを共変量としてジョイントモデルに追加投入 15。

相互作用 (1)

発症年齢の影響：フレイル指数と「認知症診断時年齢」の相互作用項をモデルに投入し、早発性と晩発性で関連が異なるかを検証（MCIは除外） 16。

相互作用 (2)

バイオマーカーの修飾効果：フレイルが「CSFバイオマーカー（$A\beta_{42}, P-tau_{181}, T-tau$）」と「認知機能低下」の関連を修飾するかどうかを検証するため、CSFバイオマーカーとフレイルの相互作用項をジョイントモデルに投入 17。

5. 感度分析 (Sensitivity Analyses)

結果の堅牢性（Robustness）を確認するため、以下の4つの感度分析を実施しました 18。

  • カットオフ値の変更: フレイル指数のカットオフを通常の0.25から 0.21 に変更して再解析 19191919。

  • 併存疾患定義の厳格化: レジストリからの疾患特定の際、感度（Sensitivity）よりも 特異度（Specificity） を優先するアルゴリズムでフレイル指数を再構築 20202020。

  • 機能的項目の除外: フレイルの定義から「ホームヘルプ利用（基本的ADLの代替）」と「住宅支援利用（手段的ADLの代替）」を除外し、純粋な医学的フレイルの影響を確認 21212121。

  • データ密度の変更: MMSE測定が 3回以上 ある個人に限定して解析（通常は1回以上で包含） 22222222。

6. 欠測データの扱い (Missing Data Handling)

手法

詳細

完全ケース分析 (Complete-case analysis)

共変量（CSF $P-tau_{181}$、T-tau、コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン）に欠損がある場合、そのケースを除外して解析を行った 23。

理由

ジョイントモデル自体が計算負荷の高い手法であるため、多重代入法（Multiple imputation）などの複雑な欠測処理は適用しなかった 24。

7. 使用ソフトウェア

  • R (version 4.3.3): ジョイントモデル (JMbayes2) など 25。



4. 結果 (Results)

4.1 ベースライン特性 (Table 1) 42424242

 

  • 対象者: 7,251名（除外者と比較して若く、MMSEが高く、フレイルが少なかった）。
  • フレイル有病率: ベースラインで385名 (5.3%)。
  • フレイル群の特徴: 非フレイル群と比較して、高齢、女性の割合が高い（有意ではない傾向）、MMSEが低い、CSF P-tau181が低い、コリンエステラーゼ阻害薬の使用率が低い。

特性

非フレイル (n=6,866)

フレイル (n=385)

全体 (n=7,251)

年齢 (歳)

72.4 (7.7)

77.6 (6.8)

72.7 (7.7)

女性 (%)

58.7%

62.1%

58.9%

MMSEスコア

22.3 (4.7)

21.7 (4.6)

22.3 (4.7)

コリンエステラーゼ阻害薬使用

74.1%

58.2%

73.2%

4.2 フレイルと予後の関連 (Table 2 & Figure 2)

434343434343434343

 

アウトカム

関連性 (係数 または ハザード比 HR) [95% CI]

解釈

MMSE (ベースライン)

切片係数: -0.723 [-1.196 ～ -0.250]

フレイル群は開始時のMMSEが有意に低い。

MMSE (低下率/傾き)

傾き係数: 0.071 [-0.290 ～ 0.432]

低下率に有意差なし。

施設入所

HR: 1.91 [1.43 ～ 2.54]

フレイル群は施設入所リスクが約1.9倍。

死亡

HR: 2.41 [1.73 ～ 3.33]

フレイル群は死亡リスクが約2.4倍。
  • 寿命への影響: フレイル群は非フレイル群に対し、全生存期間が 1.3年 短く、非施設入所生存期間が 1.0年 短かった 44444444。

4.3 CSFバイオマーカーとフレイルの相互作用 (Table 3)

各CSFバイオマーカーはMMSEの軌跡と関連していたが、フレイルとの有意な相互作用は見られなかった 45454545。

 

バイオマーカー

MMSE低下への影響

フレイルとの相互作用

CSF $A\beta_{42}$ 高値

認知機能低下が緩やか (係数 0.144)

なし (係数 0.014, 95% CI -0.215～0.253)

CSF $P-tau_{181}$ 高値

認知機能低下が速い (係数 -0.301)

なし (係数 -0.048, 95% CI -0.313～0.214)

CSF T-tau 高値

認知機能低下が速い (係数 -0.341)

なし (係数 -0.125, 95% CI -0.408～0.154)

4.4 感度分析

フレイル指数の定義やカットオフ値を変更しても、施設入所および死亡との関連は一貫して有意であった 46。MMSE測定が3回以上の集団に限定した場合、フレイルと死亡の関連は有意ではなくなった（イベント数不足の可能性） 47。

 

5. 考察 (Discussion)

項目

詳細

主な知見

フレイル（FI定義）は、施設入所や死亡、寿命短縮と関連するが、認知機能低下の速度とは関連しなかった 48。CSFバイオマーカーは認知機能低下の強力な予測因子であり続けた 49。

フレイル有病率の低さ

本研究の有病率（5.3%）は、過去のメタ解析（31.9%）より低い。理由として、(1) 施設入所しておらずCSF検査を受けた集団であるため比較的健康度が高い、(2) レジストリデータ構築のため過少評価の可能性がある 50。

認知機能との関連

過去の研究ではフレイルが認知低下を早めるという報告もあるが、本研究では確認されなかった 51515151。これは、対象が「バイオマーカーで確認されたAD」という均質な集団であり、認知低下の主因がAD病理そのものであるためと考えられる 52。あるいは、AD発症時点で生理的予備能がすでに低下しているためとも解釈できる 53。

臨床的意義

フレイル指数は、AD患者における将来の施設入所や死亡リスクを特定する有用なツールである 54。特に、抗アミロイド抗体薬などの新しい疾患修飾薬の安全性・有効性評価において、リアルワールドデータを用いたフレイル評価が役立つ可能性がある 55。

強みと限界

強み: 大規模コホート、バイオマーカーによる確定診断、長期追跡、結合モデルによるバイアス低減 56。



限界: プライマリ・ケアデータの欠如による疾患の見逃し、機能障害の代理指標（社会的ケア）への依存、MMSE測定回数の少なさ、MCI患者の少なさ、一般AD患者への外挿可能性の懸念 57。

6. 結論 (Conclusion)

項目

内容

結論

フレイルはAD患者の予後悪化（特に施設入所と死亡）と関連しており、フレイル指数はその識別に有用である 58。認知機能低下の予測においては、フレイル指数よりもADのCSFバイオマーカーの方が重要である可能性が高い 59。

貢献者・利益相反など

  • 貢献者: XXが構想、デザイン、解析、執筆を担当。LJが資金獲得。全著者がデータ解釈とレビューに参加 60。

  • 利益相反: HZ、ME、BW、LJ、SK、RROは製薬企業（Biogen, Roche, Eisai, Novo Nordisk等）からの助成金、講演料、顧問料等の受領がある 61。

  • データ共有: スウェーデンの規制によりデータ共有は不可。SveDem等への申請が必要 62。