コミュニティホスピタリスト@奈良 

市立奈良病院総合診療科の森川暢が管理しているブログです。GIMと家庭医療を融合させ、地域医療に貢献するコミュニティホスピタリストを目指しています!!!

染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)の嚢胞感染

多発嚢胞腎の感染症はどのように治療すればよいのか?

 

https://jsn.or.jp/academicinfo/report/evidence_PKD_guideline2020.pdf

まずはADPKDのガイドライン2020から

これは無料で読めるので良いですね。

 

以下、ガイドラインから引用

・ADPKD において,囊胞感染症はしばしば発生する重篤な合併症で,難治化し再発を繰り返すこと

・囊胞感染の起因菌としては大部分が腸管内由来の細菌で,なかでもグラム陰性桿菌が多い.

・グラ ム陰性桿菌を広くカバーし,脂溶性で囊胞透過性良好なニューキノロン系抗菌薬は,囊胞感染症の治療 に推奨される.

・しかし,ニューキノロン系抗菌薬の適応にならない病原体が囊胞感染症の起因菌として 少なからず報告されており,大腸菌などグラム陰性菌のなかにも耐性菌が高頻度に認められていることから,ニューキノロン系抗菌薬の乱用は避けるべき

・水溶性抗菌薬でも完治した囊胞感染 症例も少なからず報告されており,ニューキノロン系抗菌薬を重症囊胞感染症患者,初期治療に不応性囊胞感染症患者などに適応を絞って使用することを提案

 

とのこと。

脂溶性と水溶性の抗菌薬をあまり意識していなかったですね。

他に脂溶性抗菌薬ではST合剤も当てはまるようです。

確かに、ST合剤とキノロン前立腺移行性もよいので、同じイメージでしょうか。

 

治療期間については以下の通り

囊胞感染症に対す る抗菌薬の投与期間に関して定説はないが,通常は 最低でも 4 週間は継続するとされている.

と最低でも4週間は必要。

→膿瘍に準じた長めの治療期間が必要ということで良いようです。

 

○ドレナージにについては以下のように記載

抗菌薬の経静脈投与による保存的治療に抵抗性の難治性囊胞感染に対しては,ドレナージによる治療が必要であり,巨大な感染性囊胞や再燃性囊胞感染に対しては,より早期のドレナージが提案される.

 

巨大な嚢胞感染ではや再発例、治療抵抗例では、早期のドレナージが推奨される。

 

ただ、そもそも嚢胞感染の診断は意外に難しい。

尿培養、血液培養は重要だが、CTでは感染した嚢胞かどうかの判断が難しい。

 

よって、MRIが診断に有用

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jpnjurol/104/3/104_536/_pdf/-char/ja

この日本語の症例でもCTで判然としなかった嚢胞感染がMRIの拡散強調画像で明らかになり、ドレナージで改善したとのこと

 

bmcnephrol.biomedcentral.com

 

日本の虎ノ門病院からMRIの診断特性についてのケースコントロール

コントロールもADPKDの患者

DWIが以下のように有用で感染嚢胞を鋭敏に検出

 

figure 3

 

 

 

Cases (n=88) Controls (n=147) Sensitivity Specificity
High SI on DWI (%) 86.4 66.7 86.4 33.3
Fluid-fluid level (%) 50.0 12.9 50.0 87.1
Wall thickening (%) 48.3 10.9 48.3 89.1
Fluid-fluid level or wall thickening (%) 84.1 19.7 84.1 80.3
Gas (%) 1.1 0 1.1 100
At least one of these four features (%) 100 68.0 100 32.0
High SI on DWI with diameter > 5cm (%) 69.3 15.6 69.3 84.4
Fluid-fluid level or wall thickening with diameter > 5cm (%) 72.7 8.8 72.7 91.2
At least one of these four features with diameter > 5cm (%) 83.0 18.4 83.0 81.6

 

DWIで高信号のみならず、嚢胞のFluidレベル、嚢胞壁肥厚、も有用

何らかの異常所見であれば、感度100% 特異度68%と除外に有用

嚢胞内のガスは稀だが特異度は100%であった

 

ADPKD患者における重症感染性嚢胞の検出にはMRIでのFluid形成、嚢胞壁壁肥厚が有用であり、約80%の感度および特異度

しかし、特異度はTLKVの増加とともに低下し、臓器腫大(TLKV > 8500 cm3)では特異度はわずか65.8%

嚢胞径>5 cmは,ドレナージを必要とする感染嚢胞の検出に有用

→嚢胞径>5 cm、嚢胞感染の4つのMRIの特徴、同部位の腹痛を組み合わせることが診断には極めて有用

 

 

以下、同様に虎ノ門病院からのレビュー

link.springer.com

 

抗菌薬の選択

Fig. 6

 

脂溶性の抗菌薬が好まれるが実際は水溶性でも効果がある。

ただし、重症例は併用療法としてメロペン+クラビット±バンコマイシンを使うこともあると

抗菌薬は症状が完全に消失するまで使用する

 

血液透析患者の重症嚢胞感染では以下のレジメを推奨

図7

 

感染性嚢胞のドレナージの基準

抗菌薬不耐性の感染症(適切な抗菌療法にもかかわらず1〜2週間続く発熱)
直径5cmを超える大きな感染した嚢胞
重度の嚢胞感染症(敗血症、播種性血管内凝固症候群[DIC]など)
多くの再発エピソードを伴う嚢胞感染

 

academic.oup.com

なおSystematic reviewでは治療成功群と失敗群の特徴は以下

 

成功群では抗菌薬投与期間の中央値が28日だが、失敗群では抗菌薬の投与期間の中央値が7日であり、短期の抗菌薬投与は治療失敗と関連。

他には、腎閉塞後,尿路結石,非定型または耐性病原体,腎機能障害などが治療失敗群と関連を認めた。

Baseline characteristics Initial treatment outcome
P-value
Success (n = 33) Failure (n = 52)
Age, years (mean ± SD)  57 ± 13  49 ± 11  0.001 
Male sex, n (%)  14 (42)  24 (46)  0.7 
eGFR stage, n (%) 
 eGFR Stage I–II  1 (3)  3 (6)  0.6 
 eGFR Stage III–IV  6 (18)  13 (25)  0.5 
 eGFR Stage V  5 (15)  9 (17)  0.8 
 eGFR Stage Vd  10 (30)  13 (25)  0.6 
 eGFR Stage Vt  6 (18)  5 (10)  0.3 
 eGFR not available  5 (15)  9 (17)  – 
Diabetes mellitus, n (%)  –  5 (10)  – 
Presence of urolithiasis, n (%)  1 (3)  3 (6)  0.6 
Post-renal obstruction, n (%)  1 (2)  –   
Cyst diameter ≥5 cm, n (%)  9 (27)  14 (27)  0.6 
Duration of initial antimicrobial regimen, days [median (IQR)]  28 (21–44)  7 (5–14)  <0.001 
Failure to culture a pathogen, n (%)  5 (15)  5 (10)  0.3 
Other than E. coli cultured, n (%)  6 (18)  28 (54)  0.001 
Antimicrobial-resistant pathogen, n (%)  2 (6)  7 (13)  0.4 

 

なお2000年以降は治療成功率は上昇しつつある それに伴い経皮的ドレナージの実施率も上昇している

Initial and final therapy All therapies Therapies initiated in patients
P-value
<2000 ≥2000
Initial therapy, n (%)  85  36  49   
 Antimicrobial  67 (79)  31 (86)  36 (74)  0.2 
 Percutaneous  6 (7)  1 (3)  5 (10)  0.2 
 Surgical  12 (14)  4 (11)  8 (16)  0.5 
Initial therapy, n (%) 
 Success  33 (39)  9 (25)  24 (49)  0.03 
 Failure  52 (61)  27 (75)  25 (51)  0.03 
Final therapy, n (%) 
 Antimicrobial  24 (28)  10 (28)  14 (29)  0.9 
 Percutaneous  23 (27)  3 (8)  20 (41)  0.001 
 Surgical  38 (45)  23 (64)  15 (31)  0.002

 

 

 

重症の横紋筋融解症による低カルシウム血症

重度の横紋筋融解症で入院したかた

AKIを認めているが、高P血症、低Ca血症も遷延

 

Hypocalcemia and hypercalcemia in patients with rhabdomyolysis with and without acute renal failure

 

古い報告だが重度の横紋筋融解症とAKIでは、AKIの乏尿期に低カルシウム血症となり、30%以上が利尿期に高カルシウム血症を発症となる

AKIの有無にかかわらず横紋筋融解症の全患者は、テクネチウム-99スキャンで記録された軟部組織へのカルシウム沈着を有していた。

横紋筋融解症+AKIのの患者では、利尿期に25-ヒドロキシビタミンDと1,25-ジヒドロキシビタミンD[1,25(OH)2D]の血清レベルが著しく増加し、これらは高カルシウム血症の患者において有意により大きかった

 

①低カルシウム血症はAKIとは無関係に横紋筋融解症で起こり、損傷した組織へのカルシウム沈着に関係している可能性が高い

②横紋筋融解症およびAKI患者の利尿期における高カルシウム血症の発生に、血清レベルの1,25(OH)2Dの上昇が重要な役割を果たしている

これらの患者では1,25(OH)2Dの腎外産生が起こっている可能性がある。

 

つまり、重度の低カルシウム血症は軟部組織沈着で起こるため、利尿期では沈着していたカルシウムが血中に戻る。

 

 

Rhabdomyolosis and its pathogenesis - PMC

 

また上記の論文では、病態的には以下の説明もなされている

筋肉細胞が破壊される際に、無機リン成分と有機リン成分が溶解し、多量の無機リンが血漿中に放出され、高リン血症となる

高リン血症は、破壊された筋細胞や他の組織にリン酸カルシウムの沈着を引き起こし、横紋筋融解の際に早期の低カルシウム血症を引き起こす。

その後、筋肉細胞と結合していたカルシウムが、再び血漿中に放出される。

さらに初期の低カルシウム血症とビタミンD上昇(糸球体細胞で大量に産生される)のために起こる、二次性副甲状腺機能亢進症との組み合わせにより、のちには高カルシウム血症が起こる。

→やはり最初は低カルシウム血症として補充していたにもかかわらず、あとになって高カルシウムに転じるとのこと。

慎重なカルシウムのフォローが重要。

 

 

さらに最近では横紋筋融解症の原因としてCOVID19が極めて重要

個人的にも経験があります。

特にワクチン未接種群では要注意。

実際に、BMJ case reportから以下の報告あり

 

Rhabdomyolysis and severe biphasic disturbance of calcium homeostasis secondary to COVID-19 infection | BMJ Case Reports

 

この報告のキーメッセージは以下

・横紋筋融解症は、最初に重度の低カルシウム血症を呈し、その後、高カルシウム血症が続くことがある。

・横紋筋融解症はCOVID19の合併症として認識されており、COVID-19感染症の主訴であることさえある。しかし、横紋筋融解の他の一般的な原因を除外することが重要である。

・初期の低カルシウム血症は、壊死した筋肉組織へのカルシウムの沈着による二次的なものであると考えられる。

・その後の高カルシウム血症の原因は、筋壊死からのカルシウムの放出によるものと推定され、副甲状腺ホルモンを介さないため、標準治療が効きにくい。

高カルシウム血症は重症化し、持続的な血液濾過が必要となることがある。

つまり高カルシウム血症副甲状腺ホルモンの役割は少ないため、一般的な透析や補液しか効果がないだろうとのこと。

ビスホスホネートやシナカルセト、ステロイドは効果は乏しいだろうと。

個人的には、納得できます。

 

なお本症例でのカルシウムの推移は以下

最初は低カルシウムですが、day7からは高カルシウムになり、血液透析が開始

図1

しかし間欠的透析ではカルシウムが低下しきれないので低カルシウムの濾過液による持続透析に変更しカルシウムが低下したと

図2

 

重症の横紋筋融解症状ではカルシウム濃度の推移に非常に気を使う必要があるようですね。。

 

 

脳膿瘍の特徴など

カンファレンスで多分脳梗塞だけど、脳膿瘍も鑑別に挙がるという話があったが、炎症反応乏しいような。。

ということでさらっと調べてみました

 

そもそも、膿膿瘍は非常にレア

bmcinfectdis.biomedcentral.com

コペンハーゲンの大学病院での後ろ向き研究 

記述疫学+不良なoutcomeは過去起点コホートで生存解析

 

入院時の患者背景

102人の患者が対象入

年齢は中央値で47歳

意外に併存疾患は46%のみ

入院時に、発熱、頭痛、悪心の3徴を同時に示した患者が20%

39%は発熱がなく、26%はCRPが正常で、49%は白血球増加症がなし

 

頭痛は72%、項部硬直25%、神経巣症状は57%

haracteristics Number of patients (%)
Male 65 (64%)
Age, median (range) 47 (16–81)
Comorbidities * 47 (46%)
Diabetes 6 (6%)
Alcohol 4 (4%)
Malignancy 6 (6%)
Renal failure 4 (4%)
Surgery 8 (8%)
IVDU 7 (7%)
HIV 2 (2%)
Congenital heart disease/endocarditis 4 (4%)
Other 11 (11%)
Presenting symptoms and signs  
Fever 61 (60%)
Neck stiffness 26 (25%)- missing data on 10% of patients
Headache 73 (72%)
Nausea/ vomiting 41 (40%)
Focal neurological deficits 58 (57%)
Seizures 21 (21%)
Impaired consciousness 46 (45%)
Fever and headache and nausea/vomiting 20 (20%)
Fever and headache and focal deficits 23 (23%)
GCS at presentation  
12-15 79 (77%)
8-11 10 (10%)
<8 9(9%)
Missing GCS- score 4 (5%

 

 

ということで初期には発熱やCRP上昇が乏しいことがある。

 

膿瘍の原因は以下         

局所:副鼻腔、歯、咽頭

血行性:肺、心血管、腹部/尿路

外傷/脳外科術後 

 

もっとも多い菌株はブドウ球菌だが、グラム陰性桿菌や嫌気性菌も検出される

ノカルジアもまれに
 
87%が何らかの外科的介入
67%は穿刺のみ
抗菌薬は内服+点滴で中央値62日
figure 1
なお、生存曲線では入院時に意識レベル不良であることは、不良なアウトカムと関連
 
 
 
なお別の小規模の観察研究だが髄膜炎も脳室炎も合併していない脳膿瘍ではCRPも上昇しにくく、発熱しにくいとの結果で興味深い

 

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is 2186-3326-74-0313-g003.jpg

 

IgG4関連疾患に伴う血管病変

IgG4関連疾患では唾液腺腫大、下垂体腺腫、膵炎、胆管炎、前立腺炎、肺疾患など多岐にわたる臓器病変を認めるが、血管病変にも注意が必要

 

Never forget the aorta: a case report of IgG4-related disease causing aortitis | European Heart Journal - Case Reports | Oxford Academic

 

大動脈解離や大動脈瘤の原因になる

IgG4関連疾患による大動脈弁逆流症、上行大動脈の血管炎で大動脈弁および上行大動脈の置換術を行う症例もある。

 

IgG4関連疾患による血管病変は以下の論文にまとめられている。

 

arthritis-research.biomedcentral.com

 

IgG4関連疾患に伴う血管炎では上記の論文が有名

日本からの報告

 

case controlとのことだがおそらくは後ろ向きコホート

IgG4関連疾患と診断した患者を後ろ向きにレビューして、血管病変の有無で比較した論文。

 

Periaortitis/periarteritis was identified in 65 (36.3%; 53 male and 12 female) of 179 IgG4-RD patients

179人のIgG4関連疾患のうち65人(36.3%)で血管病変を認めた

血管病変は以下の4つに分類

figure 1

血管病変としては腎血管以遠のパターンが多いが、12.3%は大動脈弓と腎動脈以遠に分布している

 

血管病変と関連があるのはIgG値が高いこと

Median IgG (mg/dl)    2266  VS  1854    0.00015

 

さらに血管病変があるパターンは腎臓/後腹膜線維症との合併が多い

血管病変がある65人のうち22人(34%)に血管病変を認めた

血管病変がない114人のうち腎病変を認めたのは23人(20%)であった

Kidney, urinary tract     22/65    23/114    0.043    2.06 (1.00–4.24)    0.050

 

IgG4関連疾患と診断したときには血管病変のスクリーニングが重要。

 

IgG4関連疾患による血管病変の鑑別は血管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、川崎血管炎、ANCA関連血管炎)、他には感染性大動脈瘤など。

 

ただし、腹部大動脈瘤破裂も重要な合併症でありスクリーニングとフォローが重要

→IgG4関連疾患と診断した際には胸腹部造影CTをすべきというエキスパートオピニオンもある

 

治療はステロイド

ステロイドで壁肥厚は改善する

figure 2

 

ただしステロイドで壁肥厚は改善してもvascular lumen 悪化することも

→IgG4関連疾患の血管病変は外膜の問題であり閉塞はきたしにくいが、外に拡張することがありえる。

figure 3

 

なおこの論文は非常に臨床的に意義があるのですが、ちょっとmethodや統計解析が残念な印象でした。

そもそもcase control研究ではなく、単施設の過去起点コホート研究と思われる。

多変量解析がmethodに掲載されおらず唐突にresultに載っていたり、さらに多変量解析に用いた交絡因子も不明

そもそも多変量解析はおそらく名義ロジスティックだと思われるが、その方法も記載されていない

また記述統計の記載方法も記載なし(連続変数は中央値で記述しているようだが。)

さらに、Tableの記述もAllergy (+/–)というのがわかりにくい 記述統計の書き方が非常にビミョーな印象。

自分が査読者なら、Rivisionにするけどな。。

 

もちろん非常に価値があり新奇性が極めて高い論文であり絶対に世に出すべき役立つ論文ですが、だからこそ、残念なような。。。

 

追記

とおもったら、中国?から前向きコホートが出ていましたね。

www.ncbi.nlm.nih.gov

 

こちらはシンプルに前向きコホート研究

587人のIgG4関連疾患を前向きに観察し、血管病変がある群とない群にシンプルに分けています。

あまり言いたくはないですが、先の研究よりもはるかに研究手法は洗練されています。

多変量解析を行うことはよしとせず、シンプルに単変量解析のみを行っています。

そもそも、想定する交絡因子あっての多変量解析ですので、なんでもかんでも多変量解析というのが、ご法度というよい例かなと思います。

 

こちらの論文では先の論文をもとに以下のタイプに血管病変を分類しています。

 

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Object name is 13075_2020_2197_Fig1_HTML.jpg

 

 

Demographic features of IgG4-RD with/without PAO/PA

Demographic features PAO/PA (n = 89) Non-PAO/PA (n = 498) P value
Age (years) 58.3 ± 11.1 52.6 ± 13.8 < 0.001*
Male/female ratio 5.85/1 1.35/1 < 0.001*
Disease duration (month), M (Q1–Q3) 6 (2.5–36) 12 (6–36) < 0.001*
History of allergy (n, %) 25 (28.1) 267 (53.6) < 0.001*
IgG4-RD RI 10.8 ± 5.3 9.8 ± 5.2 0.103
Number of organs involved 2.9 ± 1.9 3.0 ± 1.7 0.126
Patients with single organ involved (n, %) 24 (27.0) 66 (13.3) 0.001*

 

アレルギーの割合が血管病変では低いですね。

これは唾液腺腫脹で発症するタイプのIgG4関連疾患ではアレルギーの合併が高いからのようです。

 

Symptoms and organs affected at baseline PAO/PA Non-PAO/PA P value
Symptoms at disease onset (n, %)
 Back pain 32 (36) 21 (4.2) < 0.001*
 Lymph node swelling 22 (24.7) 137 (27.5) 0.575
 Abdominal pain 25 (28.1) 79 (15.9) 0.005*
 Submandibular gland enlargement 18 (20.2) 213 (42.8) < 0.001*
 Lacrimal gland enlargement 10 (11.2) 227 (45.6) < 0.001*
 Lower limb edema 14 (15.7) 8 (1.6) < 0.001*

唾液腺腫大は基本的には合併することは少なく、腹部大動脈レベルの病変を反映して腰痛や下腿浮腫が合併しやすいようです

 

また血管病変を合併する例ではCRPや血沈が高いですね。

基本的にIgG4関連疾患はCRPが上昇しない疾患ですが血管病変があるとCRPが上昇しやすいというのは臨床的なパールですね。

こちらの論文ではIgG/IgG4の値は血管病変があるほうがむしろ、低いようです。

 

Parameters PAO/PA (n = 89) Non-PAO/PA (n = 498) P value
HgB (g/L) 127 ± 21 135 ± 19 < 0.001*
WBC (109/L) 7.9 ± 2.8 7.15 ± 2.55 0.014*
PLT (109/L) 240 ± 87 238 ± 89 0.862
Eos% elevation (%) 22.5 32.4 0.077
ESR (mm/h), M (Q1–Q3) 44 (18–75) 16 (7–40) < 0.0001*
Elevation of ESR (n, %) 61 (77.1%, 61/70) 205 (42.0%, 205/488) < 0.001*
hsCRP (mg/L), M (Q1–Q3) 6.72 (2.14–24.65) 1.78 (0.72–5.12) < 0.0001*
Elevation of hsCRP (n, %) 56 (70%, 56/80) 150 (37.5%, 150/400) < 0.001*
IgG (g/L) 19.88 ± 8.20 21.28 ± 14.46 0.292
IgA (g/L) 2.53 ± 1.13 2.16 ± 1.29 0.02*
IgM (g/L), M (Q1–Q3) 0.88 (0.56–1.14) 0.77 (0.54–1.19) 0.573
IgG1 (mg/L), M (Q1–Q3) 9355 (7928–11,325) 8665 (7013–10,600) 0.03
IgG2 (mg/L), M (Q1–Q3) 5705 (4255–7350) 5595 (4290–7520) 0.873
IgG3 (mg/L), M (Q1–Q3) 461 (221–923) 439 (253–841) 0.802
IgG4 (mg/L), M (Q1–Q3) 4240 (2015–7730) 8310 (3250–17,075) < 0.0001*

 

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2型が最も一般的(74、83.1%)、2b型(52、58.4%)、2a型(15 、16.9%)、2c(7、7.9%)、タイプ3(7、7.9%)、タイプ1(5、5.6%)、タイプ4(3、3.4%)

 

血管病変がある患者のうちの55人(61.8%)の患者は、水腎症を合併した。

43人(48.3%)の患者が尿管閉塞によって引き起こされた腎機能障害を発症した

 

ということで、血管病変がある群は、血管病変がない群に比べて炎症反応が高めで水腎症が合併しやすく、アレルギーの合併が少なく、IgG値も少ない傾向がありそうです。

 

なお、中国のこちらの論文のほうがTableやMethodもはるかに洗練されていて読んでいても違和感がなかったです。。

 

以下の特集のIgG4関連疾患のレビューは非常にまとまっており、お勧めです。

メタバース進化論

読了

これは、本当に革新的な本ですね。

著者がアバターであるというのが革新的。

さらに現状のメタバースの実情を記述統計を行い、将来のメタバース世界の到来を予言。

メタバース内で進化した人類≒ホモメタバースこそがホモデウスであると。

メタバースはなりたい自分になれる。

肉体の制限がない。

メタバースの世界は非常に広大だと。

メタバース恋愛もあるんですね。

そして物理世界の性別も関係ないと。

 

もともと自然の中にバーチャルな神の世界を見出していたのが古代人です。

いまや、創造主として世界を作り出し、作り出したバーチャルの世界の中で、名実ともに生きることができるようになったともいえます。

この本は大垣書店で買ったのですが、ふとメタバース書店とかできるのかなとか思いながら歩いていたらこの本と出会いました。

なんだが、不思議なシンクロです。

今後のメタバースを語る上では必読書になりますね

 

アースダイバー 神社編

読了

南の海の民である倭人の名残を環太平洋、アフリカに残るグレートスピリッツから心理の深層にダイブする書籍

アースダイバーは始めてですが、面白いですね

学術的な正確性の是非はわかりませんが、面白い

縄文の王国である諏訪、秘めた胎児である勾玉の出雲、神の住まう場所である三輪、神のテーマパークである対馬、そして伊勢神宮に隠された縄文の記憶

この本を読む終盤に八幡神社に行きました。

本殿から鳥居を眺めると、生駒山が見えました。

多分、鳥居がある時期に太陽のラインと一致するのだろうという直感が生まれました。

海の民も太陽のラインをなにより重視したとのこと。

海を超え浪速の地にたどり着き、大和川をのぼり、奈良盆地にたどり着いた古代人もまた、太陽が沈む生駒山をみていたのかなと。