IVCフィルターの効果について PREPIC 2 trial：（2015 JAMA）

背景・総論

PREPIC trial：（1998 NEJM）

近位DVT患者（PEの有無は問わない）にpermanent filterを入れると12日以内のPEの発症が予防できる。But 2年、8年後にはfilter群でDVTの発症が増加し、トータルで見るとfilterの有無は全死亡に影響なし。

retrievableなfilterを使用した場合はどうか？PEリスクの高い患者群では有用ではないか？

PREPIC 2 trial：（2015 JAMA） 2006-2013年にフランスで施行された

急性のPE + 下肢DVT合併患者＋リスク因子1つ以上の患者を対象として、PE再発において、除去可能なIVCフィルター＋抗凝固薬 vs 抗凝固薬のみで治療効果を比較検討したRCT。

＊抗凝固療法ができない患者に関しては、後ろ向き研究や観察研究レベルでfilter群でPEの再発を減らせるといった報告がある。

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A　この試験の結果は信頼できるか

①その試験は焦点が明確な課題設定がされているか

Patient 

p.1628

Consecutive patients aged 18 years or older, hospitalized for acute, symptomatic pulmonary embolism associated with acute lower-limb deep vein or superficial vein thrombosis, confirmed by means of standard objective tests, were eligible for randomization

Patients had to present at least 1 additional criterion for severity: older than 75 years, active cancer, chronic cardiac or respiratory insufficiency, ischemic stroke with leg paralysis within the last 6 months (but more than 3 days before randomization), deep vein thrombosis that involved the iliocaval segment or was bilateral, or at least 1 sign of right ventricular dysfunction or myocardial injury

18歳以上で、下肢のDVTあるいは表在静脈血栓関連の急性症候性のPEで入院になった患者。

患者は、以下の重症度項目を少なくとも一つ満たす。

・75歳以上

・担癌患者

・慢性心疾患または慢性呼吸器疾患がある

・最近6か月以内（しかしランダム化の3日以上前までに）に発症の下肢麻痺を呈する脳梗塞患者

・iliocaval segmentを含むDVT

・両側性のDVT

・右心不全の徴候が少なくとも一つあり、あるいは心筋梗塞（エコーで右室拡張や肺高血圧がある、BNP・NT-proBNP・トロポニンが上昇している）

p.1628

Patients were excluded (1) if insertion of a vena cava filter was indicated because of a transient or permanent contrain- dication to anticoagulation therapy or because recurrent thromboembolism had occurred despite adequate anticoagulant therapy, (2) if a vena cava filter had already been inserted, (3) if a thrombosis in the vena cava did not allow filter inser- tion, or (4) if full-dose anticoagulant treatment had been administered during more than 72 hours before randomization. Patients were also excluded if they had undergone noncancer surgery within the past 3 months or cancer surgery within the past 10 days.16 Other exclusion criteria were known allergy to iodinated contrast media, serum creatinine greater than 2.04 mg/dL per liter (to convert to micromoles, multiply by 88.4), life expectancy less than 6 months, and pregnancy.

除外基準

・抗凝固療法が困難、あるいは、適切な抗凝固療法にもかかわらず再発性の血栓形成がある

・すでにIVCフィルターが留置されている

・血栓のためにIVCフィルター留置が困難

・ランダム化の72時間以上前にfull doseの抗凝固薬が導入されている。

　 ・過去3か月以内の癌関連ではない手術あるいは10日以内の癌関連の手術を受けた人

   ・造影剤アレルギー

　 ・予後6か月未満の人

   ・妊婦

Intervention and Comparison

p.1628

Patients assigned to the filter group had a retrievable vena cava filter (ALN filter, ALN Implants Chirurgicaux)19-22 in- serted within 72 hours from randomization

Patients in both study groups received full-dose anticoagulant therapy according to guidelines for at least 6 months (eMethods in Supplement 2). Continuation of anticoagula- tion thereafter was at the investigator's discretion.

Filter群： 72時間以内にretrievableな下大静脈フィルターを留置（すでに抗凝固療法を受けている人には血栓溶解後36時間以上間隔をあけてフィルターを留置）して、3か月後にフィルターは回収＋ガイドラインに沿って最低6か月は抗凝固療法を継続。　

　＊手技は経験のある循環器内科医または放射線科医が行う。filter留置の前後にvenographyを施行。

Control群：ガイドラインに沿って最低6か月は抗凝固療法を継続。

Outcome

p.1629

The primary efficacy outcome was fatal or symptomatic non- fatal pulmonary embolism recurrence at 3 months. Second- ary efficacy outcomes were fatal or nonfatal symptomatic pulmonary embolism recurrence at 6 months and new or recurrent symptomatic deep vein thrombosis at 3 and 6 months.

Primary outcome：3か月時点での致死的または症候性の致死的でないPEの再発。

Secondary outcome：6か月時点での致死的または症候性の致死的でない再発性PE、あるいは3か月時と6か月時の新規あるいは再発性のDVT。

A②その試験は設定された課題に答えるための研究方法がとられているか？

p.1628

We conducted a randomized, open-label, blinded end point trial

PROBE法＋多施設共同研究（supplement p.16）

A③患者はそれぞれの治療群にどのように割り付けられたか？➔その手法と、Table1

p.1628, p.1631 Table 1

Patients were randomized to the filter group or control group by a central, 24-hour, interactive voice response system, which ensured concealed allocation. Randomization was performed in randomly permuted blocks of 4 or 6 with stratifica- tion according to center and patient creatinine clearance

24時間のvoice response systemを使用して割り付け。Random化はblock法で、施設と患者のクレアチニンクリアランスによる層別化を行っている。

Most baseline characteristics and features of the index event (Table 1), as well as antithrombotic treatments re- ceived during the study (Table 2), were well balanced be- tween the 2 groups, except that more filter-treated patients had chronic respiratory failure.

Filter群で、慢性呼吸器疾患患者がやや多い。

A④研究対象者、現場担当者、研究解析者は目隠しされている？

P1633

Potential limitations of our study include those inherent in its open-label nature, which we tried to minimize by using a concealed randomization system and a central adjudication committee blind to treatment assignments

Open-labelなので、研究対象者・現場担当者の目隠しは不可能。研究解析者は目隠しされている。

A⑤研究にエントリーした患者が適切に評価されたか？ 

p.1629, Figure 1

Intention-to-treat

A⑥研究対象となった介入以外は両方のグループで同じような治療がされていたか？

p.1630, Table 2

Most baseline characteristics and features of the index event (Table 1), as well as antithrombotic treatments re- ceived during the study (Table 2), were well balanced between the 2 groups, except that more filter-treated patients had chronic respiratory failure.

A⑦その研究のための対象患者数は偶然の影響を小さくとどめるのに十分な数か？

p.1629

postulated a 75% reduction in risk of the primary outcome in the filter group. Based on these assumptions, a sample size of 200 patients per group had an 80% power to detect a difference between the 2 groups

各グループに200人とあり、実際にはフィルター群が193人、抗凝固療法のみ群が194人なので、ほぼ妥当な数と思われる。

B結果は何か？

B⑧a 結果はどのように示されたか？ B 最も重要な結果は？

p.1630, Figure2, Table 3　

By 3 months, pulmonary embolism had recurred in 6 patients (3.0% [95% CI, 1.1% to 6.5%]) in the filter group and 3 patients (1.5% [95% CI, 0.3% to 4.3%]) in the control group (relative risk with filter, 2.00 [95% CI, 0.51 to 7.89]; P = .50) (Table 3)

No difference was observed between the 2 treatment groups with respect to deep vein thrombosis, major bleeding, or death from any cause at 3 and 6 months

Primary outcomeもsecondary outcomeも有意差なし。

むしろ、３ヶ月後の肺塞栓は有意差はないが２倍になっている。

死亡率もIVC filter 群で1.3-1.4倍多い傾向（ただ有意差はない）

 そしてIVCフィルターを入れたけど３ヶ月後に抜こうと思っても抜けなくなった人が１１人ほどいる（IVCフィルターを抜くのは難しいらしい）

B⑧c    副作用はどうか？

p.1630

Among the 193 patients receiving a filter, access site hematoma occurred in 5 patients (2.6%), filter thrombosis in 3 patients (1.6%) and retrieval failure due to mechanical reasons in 11 patients (5.7%) (Figure 2). One participant experienced a cardiac arrest during filter insertion

Filter群で血腫、フィルター内の血栓、回収の失敗、フィルター挿入中の心停止あり

Cその結果はあなたの現場で役に立つか？

きちんとデザインされたstudy。

基本的には、ワーファリンによる抗凝固療法を十分に行えばIVCフィルターは一時的であっても効果は乏しく、むしろ有害かもしれない。

さらに永久に抜けなくなるリスクも一定する存在⇒DVTのリスクがむしろ上がる可能性もあり。

なお、抗凝固療法はワーファリンを使用しているのでDOACで同様に言えるかは不明であることは注意が必要。

なお、Up to dateにはIVCフィルターの適応について以下のように記載有り。

Inferior vena cava (IVC) filters may be used for the treatment of venous thromboembolic disease when a patient is not a candidate for anticoagulant therapy or has failed anticoagulant therapy or in those with a limited ability to tolerate subsequent pulmonary emboli (eg, patients with acute hemodynamically massive pulmonary embolism or chronic thromboembolic pulmonary hypertension

つまり

①抗凝固が出来ない

②抗凝固療法で失敗した

③次に肺塞栓を起こすと後がない（急性の肺塞栓で血行動態が不安定 or　慢性のPEで肺高血圧）

今回のRCTの患者は以下のようになります。

・75歳以上

・担癌患者

・慢性心疾患または慢性呼吸器疾患がある

・最近6か月以内（しかしランダム化の3日以上前までに）に発症の下肢麻痺を呈する脳梗塞患者

・iliocaval segmentを含むDVT

・両側性のDVT

・右心不全の徴候が少なくとも一つあり、あるいは心筋梗塞（エコーで右室拡張や肺高血圧がある、BNP・NT-proBNP・トロポニンが上昇している）

慢性心疾患は除外されているため、例えば③の後がないというところに明らかな心機能低下というのは含まれる可能性はありますが、コントラバーシャルですね。

いずれにせよ、上記のような患者において一時的なIVCフィルターの効果を見たRCTなので適応には注意が必要かもしれません。

また以下のサイトにもまとまっています。

Appropriate Use of Inferior Vena Cava Filters - American College of Cardiology

Table 1: Potential Indications for Inferior Vena Cava Filter Insertion

Indication*	Societies that Support this Indication	Societies that Oppose this Indication	Comments
Acute VTE and inability to anticoagulate	ACCP,7 AHA,8 SIR,9,10 ACR11	-	-
Anticoagulation failure	AHA, SIR, ACR	-	-
Hemodynamically unstable patients, as an adjunct to anticoagulation	ACCP, SIR, AHA, ACR	-	The intent is to prevent further hemodynamic decompensation
Massive PE treated with thrombolysis or thrombectomy or during thrombo-endarterectomy	ACCP, SIR, ACR	AHA	-
Prophylaxis in high-risk populations	SIR, ACR	ACCP	Examples of high-risk populations include multi-trauma and spinal cord injury
Mobile thrombus	SIR, ACR	-	-
Iliocaval DVT	SIR, ACR	-	-