喘息に対するLAMAの効果 RCT

スピリーバが喘息の適応が通っているとのことだが実際はどうなのか？？

Up to Date のTreatment of severe asthma in adolescents and adultsを見ると。。

In patients who do not achieve adequate control with a combination of a high dose inhaled GC and LABA, we suggest adding an additional controller medication (Grade 2C). Choices include an antileukotriene agent, tiotropium, or theophylline. If asthma control does not improve after a reasonable trial the added medication should be discontinued.

とICS＋LABAでコントロールできないときの次の１手として、テオフィリンと抗ロイコトリエンと同様に扱われている。

Up to Dateの喘息におけるtiotropiumで扱われているNEJMの2012年のRCTを読んでみた。

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1208606

●アブストラクトは以下を参照。

標準併用療法ではコントロール不良な喘息に対するチオトロピウム ｜ 日本語アブストラクト ｜ The New England Journal of Medicine（日本国内版）

＊Boehringer Ingelheim ，Pfizer から研究助成を受けている論文

P  吸入ステロイド（800μg以上のブデゾミド）とLABAを投与されている18~75歳の喘息患者　５年以上の罹患歴が有り、40歳より前に喘息と診断　Asthma Control Questionnaire7 (ACQ-7)が1.5以上で持続的な気流制限が呼吸機能検査で証明　　

さらに、吸入ステロイド使用下で急性増悪を起こし、喫煙歴が10年以下で現在喫煙していない。

・除外基準

COPDと診断、併存疾患、抗コリン薬使用など

除外の詳細

3.3.2 Exclusion criteria
1. Patients with a significant disease other than asthma. A significant disease is defined
as a disease which, in the opinion of the investigator, may (i) put the patient at risk
because of participation in the trial, or (ii) influence the results of the trial, or (iii)
cause concern regarding the patient’s ability to participate in the trial.
2. Patients with clinically relevant abnormal screening haematology or blood chemistry
will be excluded if the abnormality defines a significant disease as defined in
exclusion criterion 1.
3. Patients with a recent history (i.e. six months or less) of myocardial infarction.
4. Patients who have been hospitalised for cardiac failure during the past year.
5. Patients with any unstable or life threatening cardiac arrhythmia or cardiac arrhythmia
requiring intervention or a change in drug therapy within the past year.
6. Patients with malignancy for which the patient has undergone resection, radiation
therapy or chemotherapy within the last five years. Patients with treated basal cell
carcinoma are allowed.
7. Patients with lung diseases other than asthma (e.g. COPD).
8. Patients with known active tuberculosis.
9. Patients with significant alcohol or drug abuse within the past two years.
10. Patients who have undergone thoracotomy with pulmonary resection. Patients with a
history of thoracotomy for other reasons should be evaluated as per exclusion
criterion No. 1.
11. Patients who are currently in a pulmonary rehabilitation program or have completed a
pulmonary rehabilitation program in the 6 weeks prior to the screening visit (Visit 1).
Patients using oral corticosteroid medication at stable doses exceeding 5 mg
prednisolone or prednisolone equivalent every day or 10 mg prednisolone or
prednisolone equivalent every second day.
13. Patients with known hypersensitivity to anticholinergic drugs, BAC, EDTA or any
other components of the tiotropium inhalation solution.
14. Pregnant or nursing women.
15. Women of childbearing potential not using a highly effective method of birth control.
Highly effective methods of birth control are defined as those which result in a low
failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly such as
implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices (IUDs),
sexual abstinence or vasectomised partner. Barrier methods of contraception are
accepted if condom or occlusive cap are used together with spermicides (e.g. foam,
gel). Female patients will be considered to be of childbearing potential unless
surgically sterilised by hysterectomy or bilateral tubal ligation/salpingectomy, or postmenopausal
for at least two years.
16. Patients who have taken an investigational drug within four weeks or six half-lives
(whichever is greater) prior to Visit 1.
17. Patients who have been treated with the long-acting anticholinergic tiotropium
(Spiriva®) within four weeks prior to the Screening Visit (Visit 1) or during the
screening period.
18. Patients who have been treated with beta-blocker medication within four weeks prior
to Screening Visit (Visit 1) or during the screening period. Topical cardio-selective
beta-blocker eye medications for treatment of non-narrow angle glaucoma are
allowed.
19. Patients who have been treated with oral beta-adrenergics within four weeks prior to
Screening Visit (Visit 1) or during the screening period.
20. Patients who have been treated with other non-approved and according to
international guidelines not recommended ´experimental´ drugs for routine asthma
therapy (e.g. TNF-alpha blockers, methotrexate, cyclosporin) within four weeks prior
to Screening Visit (Visit 1) or during the screening period.
21. Patients with any asthma exacerbation in the four weeks prior to the Screening Visit
(Visit 1) or during the 2-week screening period. In the case of an asthma exacerbation
during the screening period patients may be randomised four weeks following
recovery from the exacerbation.
22. Patients with any respiratory tract infection in the four weeks prior to the Screening
Visit (Visit 1) or during the 2-week screening period. In the case of a respiratory
infection during the screening period patients may be randomised four weeks
following recovery from the infection.

23. Patients who have previously been randomised in this trial or in the respective twin
trial or are currently participating in another trial.
24. Patients with a known narrow-angle glaucoma.

⇒つまり、心血管リスクが高い、心疾患のある集団は除外

I  チオトロピウム（総投与量 5 μg）レスピマット

C プラセボ

O　呼吸機能検査におけるFEV１の変化と重度な急性増悪までの期間

●secondory endpoint

他には、Quality of Life–5 Dimensions questionnaireも評価

A②その試験は設定された課題に答えるための研究方法がとられているか？

The two replicate trials had a randomized, doubleblind,
placebo-controlled, parallel-group design,　with a 48-week study period.

⇒内的妥当性あり

 

ただ、製薬会社の影響が強いstudyではある。

 

A③　患者はそれぞれの治療群にどのように割り付けられたか？

ブロック法を用いてrandomizationされている。

 平均年齢は５３歳　乱数を用いてランダム化している

Baselinecharacteristics were similar in the two trials
and well balanced between the study groups 

両群でベースラインに差はないとのこと

 

 

A④研究対象者、現場担当者、研究解析者は目隠しされている？

サプリメントにのみ記載があり。ベーリンガーインゲルハイムが blindingをしていると。。。

さらに著者は全てのデータにアクセスできる

さらに製薬会社がトライアルのデザインをしている。

実際にどこまでblindできてるか不明

A⑤研究にエントリーした研究者が適切に評価されたか？

ITT解析かは記載なし。

ITT解析かは記載なし。

２つのstudyを行いあとで解析するというやや複雑なやり方。

脱落群も解析しているようなので、一応フォローは出来ている模様

 

A⑥研究対象となった介入以外は両方のグループで同じような治療がされていたか？

一応、両群で差はなさそう

ただ、抗ヒスタミン薬はtiotoropium群で多い。

 

A⑦その研究のための対象患者数は偶然の影響を小さくとどめるのに十分な数か？

重症な発作が起こるまでの期間で計算。数は足りている模様

B結果は何か？
B⑧a 結果はどのように示されたか？　

●FEV1はLAMAを使用すると有意に改善 

●FEV1は有意に改善

重度の急性増悪について

⇒NNT：１７

　

 

c 副作用は

ただ、アレルギー性鼻炎はLAMAで少し多い

 

C臨床にこの結果はどのように応用できるか？　

 

 確かに呼吸機能はLAMAをICS＋LABAを追加すると、改善する。重度の急性増悪に関してもNNT１７と一定の効果はあるように思う。ではICS＋LABAでコントロールが難しければLAMAを使うのか。

注意点としては製薬会社がdesignに濃厚に関与しているので、効果がより大きく出ている可能性もあるということ。

平均年齢も５３歳と比較的若く、さらにAMIや心不全などは除外されている。さらに喫煙者も除外されているという点も注意が重要。

さらに今回使用しているLAMAはレスピマット製剤である点に注意。

レスピマット製剤は死亡率が上昇する危険性がある。

http://www.bmj.com/content/bmj/342/bmj.d3215.full.pdf

これは、レスピマットにより濃度が高くなり、副作用が出やすいからと言われてる。

そもそもLAMA自体が心血管リスクを上げるという指摘がある。

Inhaled Anticholinergics and Risk of Major Adverse Cardiovascular Events in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease | Cardiology | JAMA | The JAMA Network

心血管リスクを考えれば、ICS＋LABAでコントロール不良のときの次の一手は、抗ロイコトリエン薬のほうが無難かもしれない。

ICS＋LABAを怠薬なく使用し、喫煙もしていないにも関わらずコントロール不良でさらに重度の急性増悪をきたした、比較的若年の基礎疾患がないという患者群では追加治療としてLAMA吸入を考慮しても良いか。

ただ、そのような喘息患者は少ないうえに、プライマリ・ケア医が診るべきではない気もします。

つまり、僕らが喘息患者にLAMAを使用することは、ほぼないのかもしれません。