インフルエンザ＋肺炎に対する タミフル＋クラリスロマイシン＋ナプロキセンの併用療法

Chest. 2016 Nov 21. pii: S0012-3692(16)62393-0. doi: 10.1016/j.chest.2016.11.012. [Epub ahead of print]

Efficacy of clarithromycin-naproxen-oseltamivir combination in the treatment of patients hospitalized for influenza A(H3N2) infection: an open-label, randomized controlled, phase 2b/3 trial.

 

A　この試験の結果は信頼できるか

①その試験は焦点が明確な課題設定がされているか
P
inclusion

18歳以上、38℃以上の温度、以下の症状の1つ（咳、痰の発生、

喉の痛み、鼻漏、筋肉痛、頭痛または疲労）、発症から72時間以内、検査で確認されたインフルエンザA（H3N2）、胸部X線撮影（CXR）またはコンピュータ断層撮影（CT）による肺浸潤、臨床的に入院が必要な患者

 

exclusion

タミフルのアレルギー、CCｒ＜ <30mL/min were excluded.

 

I　　study group

クラリスロマイシン500mg　＋ナプロキセン200mg＋タミフル75mg1日2回を2日間投与。その後、タミフル75mg1日2回のみ３日間、合計５日間継続。

 

C　 control group

タミフル75mg1日2回を５日間投与

 

 

O　

The primary outcome　

３０日地点の死亡

 

secondary outcomes 

90日地点の死亡、鼻咽頭液のウイルスのタイター、H3N2に対するノイラミニダーゼ阻害薬の耐性、抗ウイルス薬開始後１－４日のpneumonia-severity-index (PSI) の変動 

 

 

A②その試験は設定された課題に答えるための研究方法がとられているか？

香港の Queen Mary Hospitalでの単施設のRCT  double blindではない

Queen Mary Hospitalの写真。

wikipediaによると1400床の巨大病院。

香港大学のフラッグシップ病院で教育病院。

A③　患者はそれぞれの治療群にどのように割り付けられたか？

ランダム化は行われている。層別化はしていない。

全ての患者には数字が割り振られ、computer-generated
randomization で、study groupとcontrol groupの1:1で割り付けている。

割り付けられた結果として、バイタルや基礎疾患などは両郡で変わりなし。

平均年齢は８０歳前後

 

入院時に酸素や挿管をした人もほぼ同等。

実は培養も全例で提出している。

細菌感染の合併も両群で特に変わりなし

 

 

A④研究対象者、現場担当者、研究解析者は目隠しされている？

double blindではない。

薬はパッケージが外され患者と看護師がわからない状況で、薬剤師が看護師に渡しているとのこと。

 

A⑤研究にエントリーした研究者が適切に評価されたか？

 ９０日までフォローアップ。

７％の脱落は許容する計画

ITT解析を行っている模様。

脱落はそもそもしておらず、ランダム化された患者は全て解析。

 

A⑥研究対象となった介入以外は両方のグループで同じような治療がされていたか？

全ての患者で、５日間の経口 amoxicillin-clavulanate 1g １日２回（市中肺炎に対する治療）とesomeprazole 20mg １日１回（NSAIDS潰瘍予防）が投与

 

 

A⑦その研究のための対象患者数は偶然の影響を小さくとどめるのに十分な数か？

 We calculated that we would require 93 patients per group in order to detect a
statistically significant 30-day mortality difference between the two treatment groups
(two-sided alpha p=0.05, 80%-power).

各々９３人必要で、検出力は８０％⇒サンプルサイズは足りている。

 

B結果は何か？
B⑧a 結果はどのように示されたか？　

 

⇒３０日地点の死亡率はP値で有意差あり。　NNTは13.7

 

 

less frequent ICU/HDU admission (P<0.001), and shorter hospital-stay (P<0.0001).

ICUおよびHDU滞在期間および入院期間もstudy groupで短い傾向

 

ウイルス量減少、PSIスコアも３剤併用療法が優れている傾向

 

 

多変量解析によると３剤併用療法は３０日の地点の死亡率に関連している唯一の因子

Multivariate analysis showed that combination treatment was the only independent factor associated with lower 30-day mortality (odds-ratio:0.06; 95%,confidence-interval, 0.004-0.94;P=0.04

　
c 副作用は

 特に変わりないとのこと。　詳細不明

 

C臨床にこの結果はどのように応用できるか？　

 

このstudyには限界もある（discussionに記載）

元々クラリスロマイシンとナプロキセンの抗炎症作用を期待して組んだstudy。

ただ、抗菌薬の効果であることが除外しきれない。

クラリスロマイシンとナプロキセンの併用による相互作用で副作用が起こる可能性も。

PSIスコアは肺炎の評価基準だが、ウイルス感染の指標に応用したが妥当性は？

他には以下の記載もあるが、よく分からない

Patients　enrolled in the combination group presented 1-day later than the monotherapy group,which might have put this group at some disadvantage.

 

 

○感想

単施設研究という限界はあるが、呼んでみると意外にしっかりとした研究という印象。

クラリスとNSAIDのインフルエンザに対する抗炎症効果が狙い

 

P　入院を要するような高齢のインフルエンザウイルス感染＋浸潤影の患者でベースにAMPC/CVAが入っている患者

I　タミフルだけでなく初期の２日間のみクラリスロマイシンとナプロキセンを併用

C　タミフルのみ

O　死亡率

初期の２日間にした理由は、初期の２日間が特にウイルス量が多いというのと、副作用を最小限にしたいためであり理屈はとおっている。

初期の２日のみの投与でベースにAMPC/CVAが入っていることを考えると抗菌薬としてのクラリスロマイシンの効果は乏しいかもしれない。

サンプルサイズの計算もしっかりしている。

ただ、脱落が全くないというのが逆に少し違和感を感じるが・・・

double blindではないがアウトカムはハードアウトカムなので、大丈夫かもしれない

いずれにせよ、インフルエンザ感染に対するタミフルへのクラリスロマイシンとナプロキセンの上乗せ効果を証明した初めてのstudyのようなので、追試を待ちたいところ。

 

追記

もともとの計画書ではアウトカムはいかの通り。

http://www.isrctn.com/ISRCTN11273879

primary outcomeはウイルス量の減少ですね。たまたま死亡率に差が出たから前面に押し出したのかもしれません。　

Primary outcome measures
Nasopharyngeal aspirate viral load reduction, measured with polymerase chain reaction from day 0 (baseline) to day 3 after recruitment