侵襲性スペルギルス症はどのように治療するか？
まず深在性真菌症ガイドラインから
基本的に侵襲性アスペルギルス症ではボリコナゾールが第１選択となります。
ただ、接合菌症にはボリコナゾールが無効ですので、否定できない場合は、アムホテリシンBを考慮するというフローチャートです。
侵襲性アスペルギルス症において、ボリコナゾールは効果はアムホテリシンと同等で副作用が少ないと言われています。
その根拠となったランドマーク的試験が以下。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa020191
P 侵襲性アスペルギルス症
I ボリコナゾール(two doses of 6 mg per kilogram of body weight on day 1, then 4 mg per kilogram twice daily for at least seven days followed by 200 mg orally twice daily ）
C アムホテリシンB( 1 to 1.5 mg per kilogram per day)
O 治療成功
多施設のRCT
ブラインドはしてないが、解析者は割付を知らない
サンプル数も足りている。
ベースラインは両郡で同等
肺が感染巣としては8割以上
〇結果
治療成功率はボリコナゾールで良い傾向
サブグループ解析でもボリコナゾールが良い傾向
生存率もボリコナゾールで良い傾向
副作用、特に腎障害もボリコナゾールで少ない
上記の結果より侵襲性アスペルギルス感染症の第１選択薬としてのボリコナゾールの地位が確立された。
ところで、Up to Dateに下記の記載あり。
For patients with severe or progressive disease, we suggest adding an echinocandin to voriconazole or isavuconazole for the first one to two weeks of therapy
重症や進行性の場合はボリコナゾールにエキノキャンディを追加すると。
その根拠となった論文が以下
Ｐ 侵襲性アスペルギルス症(16歳以上で血液疾患がベースにある)
除外：妊婦、致死的病態、血液疾患のコントロールが不良、重篤な肝障害、人工呼吸管理など
Ｉ ボリコナゾール+anidulafungin
Ｃ ボリコナゾール+プラセボ
Ｏ 6週の地点の死亡率
多施設、多国籍のdouble-blindの大規模ＲＣＴ
ベースラインは同等
ＩＴＴ解析を行っているというが、実際はpossibleの症例を除外したmodified ITTで行っている。
modified ITT(m-ITT)では合計250人でpower 70%の計算で、一応数は足りているが、ややpower不足も否めない。
そもそも、最初からinclusionの地点でpossibleを除外しても良いのでは？
なお、m-ITTで解析されたprobableの定義は以下 培養が陽性 or BALで抗体が陽性 or 2つの血清サンプルで抗体が陽性
As per these definitions, microbiological criteria for a diagnosis of probable IA were
satisfied by recovery of Aspergillus by culture or by 2serum samples or a single bronchoalveolar lavage(BAL) sample positive for galactomannan, using the
U.S. Food and Drug Administration–approved indexcutoff of 0.5.
〇結果
possibleも含むＩＴＴ解析郡では6か月の地点での死亡率に差がつかなかった。
mortality at 6 weeks did not differ between the combination therapy (20.6% [47 of 228]) and monotherapy (23.5% [53 of 226]) groups
m-ITT解析郡においては、死亡率が12か月の地点でコンビネーション郡で少ない傾向はあるが統計学的に有意ではない
ガラクトマンナン抗原陽性のサブグループでの解析
重篤な副作用は両郡でかわりないが、肝障害は併用郡で多い
〇 感想
当初のprimary outcomeではない指標を前面に持ってきているので、少し無理やり結果を出した感があるかもしれない。
modified ITTも恣意的な印象がある。
ただ、patientの選定をprobalbeに限定し、もう少しサンプル数があれば、統計学的有意差が出た可能性がある。
なお、anidulafunginは日本にはないので、厳密な意味では日本では適応が出来ない。
ただ、小規模ながらボリコナゾール+カスポファンギンの併用療法で生存率が改善したという論文もあるので、日本ならカスポファンギンが代替薬か？
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=15472810
基本的には併用療法はルーチンで行うものではないだろう。
ただし、侵襲性アスペルギルスの可能性が高く、ボリコナゾールに対して反応が乏しい症例に限って併用すれば効果があるかもしれない。
ただし、肝障害のリスクもあり、有効性に関しても明確ではないので併用療法の適応は慎重に考えるべきと言えるだろう。
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