本日は動悸のレクチャーでした。
そのうえで、大切なエッセンスを話しました。
Trial of Pregabalin for Acute and Chronic Sciatica
N Engl J Med 2017;376:1111-20.
【Abstract】(抜粋)
坐骨神経痛の治療に関するエビデンスは限られている。プレガバリンはタイプによっては神経痛に効果があるので、坐骨神経痛にプレガバリンの効果があるかを調べる研究を行った。プレガバリンVSプラセボのRCTを行った。プレガバリンは150mg/dayから600mg/dayまで漸増した。プライマリ・アウトカムは下肢痛をNRS0-10で評価した。209名を対象としたが、有意差はなかった。有害事象はプレガバリン群で明らかに多かった。
A この試験の結果は信頼できるか
①その試験は焦点が明確な課題設定がされているか
P
2013年9月~2015年3月にオーストラリア・ニューサウスウェールズにある47医療施設の外来患者
Inclusion
18歳以上で中等度から高度(生活に支障があるレベル)の下腿の疼痛が1週間から1年間続いており、神経支配に沿った疼痛、筋力低下、感覚障害、反射低下を伴っている患者。
Exclusion
馬尾症候群、妊娠、授乳、挙児希望、脊椎の手術予定、ステロイド注射・内服治療を予定している、重度のうつ、プレガバリンが禁忌、すでに抗てんかん薬・抗うつ剤・鎮静剤を飲んでいる。
I & C
プレガバリンVSプラセボ
どちらも過度に安静にしない、徐々に痛みは軽減するだろうといったアドバイスを行った。プレガバリン150/dayから開始して1週間ごとに300→450→600mg/dayに増量して4週間継続し、その後1週間かけて漸減する。途中でNRS0-1が72時間保つか副作用で増量できなそうな場合は、その時点のdoseを4週継続したのち、1週間かけて漸減する。
O
プライマリ・アウトカム:8週目に直近24時間の下肢痛を0-10でスコアリングする。52週目にも評価
セカンダリ・アウトカム:その他さまざまなADL尺度など
A②その試験は設定された課題に答えるための研究方法がとられているか?
47医療施設の外来患者に対してプレガバリンVSプラセボのランダム化比較試験である
A③ 患者はそれぞれの治療群にどのように割り付けられたか?
コンピューターによる数字の割り付けがされている
A④研究対象者、現場担当者、研究解析者は目隠しされている?
全員目隠しされていると記載あり
A⑤研究にエントリーした研究者が適切に評価されたか?
ITTの記載あり
A⑥研究対象となった介入以外は両方のグループで同じような治療がされていたか?
ベースラインはTable1。介入群でやや男性が多い、少し若い傾向があるか。
その他の介入としては、安静にしすぎないなどのアドバイス、運動療法の施行が行われた。WHOラダーに沿った鎮痛薬の投与が行われた。抗てんかん薬、SSRI、SNRI、三環系抗うつ薬、局所リドカイン、ベンゾジアゼピンは使用しない。
Appendixより。他の治療薬の使用率の差はない。
A⑦その研究のための対象患者数は偶然の影響を小さくとどめるのに十分な数か?
204名が必要であり、209名がリクルートされているので十分である。
B結果は何か?
B⑧a 結果はどのように示されたか? b 有意差はあるか?
プライマリ、セカンダリともに有意差はなかった
c 副作用は
当然だがdizzinessが圧倒的にプレガバリン群で増える。Dorsalgia(背部痛)がプレガバリン群で多いのは???重篤な副作用は差がない。Appendixもみるとプレガバリン群で嘔気・嘔吐、視覚障害、頭痛、筋痛も多そうな傾向がある。
C臨床にこの結果はどのように応用できるか?
しっかりデザインされたRCTで痛みに対するアウトカムが得られず、dizzinessなどの副作用が明らかに多いことから、坐骨神経痛に対して使うメリットはないだろう。
糖尿病性神経障害や帯状疱疹後神経痛などのすでにエビデンスがそれなりに確立された痛みには使ってもいいかもしれないが、坐骨神経痛使う気にはあまりなれない。
① ホウレンソウを徹底しようぜ!
② まず足で稼ごうぜ!
③ 優先順位を考えようぜ!
④ 指示は早く・的確に出そうぜ!
⑤ コメディカルを名前で呼ぼうぜ!
⑥ 一瞬で調べようぜ!
⑦ 自分が出来ないことは頼まないぜ!
⑧ メモ魔になろうぜ!
⑨ チェックリストを作ろうぜ!
⑩ まず結論からプレゼンしようぜ!
Bedtime Dosing of Antihypertensive Medications Reduces Cardiovascular Risk in CKD
J Am Soc Nephrol 22: 2313–2321, 2011
A この試験の結果は信頼できるか
①その試験は焦点が明確な課題設定がされているか
P
Inclusion
18歳以上で少なくともCKD(eGFR<60またはアルブミン尿(尿中アルブミン排泄≧30mg/24-hour urine、もしくは両方を3か月以上離れて少なくとも2回以上観察されていると定義)がある高血圧患者、性別は問わない
Exclusion
妊婦、薬物もしくはアルコール依存、夜勤またはシフトの仕事をしている者、AIDS患者、1型糖尿病、二次性高血圧、心血管疾患(不安定狭心症、心不全、致死性不整脈、心房細動、腎不全、Ⅲ-Ⅳ期の網膜症)、24時間血圧測定に耐えられない患者、研究要件に応じず、遵守出来ない患者
I :少なくとも1剤の降圧薬を眠前に内服
C :全ての降圧薬を朝に内服
O
Primary end points
全イベントの発生率:全死亡、心血管イベント(心筋梗塞、狭心症、冠動脈再建術)、脳血管疾患(卒中およびTIA)、心不全、その他のイベント(急性下肢動脈閉塞および腎動脈塞栓)
メジャーイベントの発生率:心血管死亡、心筋梗塞、脳梗塞および脳出血
Secondary end points
全死亡(心血管死亡、その他の原因)、心血管イベント(心筋梗塞、狭心症、冠動脈再建術)、脳血管イベント(心不全、その他のイベント)
A②その試験は設定された課題に答えるための研究方法がとられているか?
前向きのオープンラベルランダム化比較試験
単施設
5.4年フォローアップし、長期の罹患と死亡を比較している
PROBE trial (prospective, randomized, open-label, blinded end point) design
A③ 患者はそれぞれの治療群にどのように割り付けられたか?
以下の降圧薬毎に別々に行われた(2319ページ「Study Design」)
the angiotensin-receptor blockers valsartan, telmisartan, and olmesartan
the angiotensin-converting enzyme inhibitors ramipril and spirapril
the calcium channel blockers amlodipine and nifedipine gastrointestinal therapeutic system
table 1.をみると、おそらく層別化はされていると思われるが、本文中には詳細が書かれていない。
A④研究対象者、現場担当者、研究解析者は目隠しされているか?
基本的にオープンラベル
解析者はブラインドされている
A⑤研究にエントリーした研究者が適切に評価されたか?
ITT解析されている(2320ページ「Staristical Methods」)
drop-outsについての記載はない
A⑥研究対象となった介入以外は両方のグループで同じような治療がされていたか?
利尿薬やスタチンやlow-dose aspirinの使用に関しては有意差なし。
A⑦その研究のための対象患者数は偶然の影響を小さくとどめるのに十分な数か?
the number of patients participating in our study was considerably greater than that of most other published trials on the prognostic value of ABPM in patients with CKD10,11 and was sufficient according to the statistical significance of the reported results.
と、、、l
しかし、具体的なサンプル数の提示はなし
B結果は何か?
B⑧a 結果はどのように示されたか? b 有意差はあるか?
全死亡および心血管イベントによる死亡に関しては有意差はなかったが、全イベント発生率および心血管イベントの発生率は有意に低下した。
Total eventsに関してはNNT 4.8
睡眠中の収縮期、拡張期血圧は共に眠前投与群で低下
c 副作用は?
記載無し
C臨床にこの結果はどのように応用できるか?
この論文では全イベントは減らすが、全死亡を減らすかどうかは分からなかった。
ADA (American Diabetes Association) Standards of Medical Care in Diabetes 2014では、糖尿病合併の高血圧患者の場合は眠前投与を推奨している。(クラスA)
元になっている論文は
Influence of Time of Day of Blood Pressure–Lowering Treatment on Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients With Type 2 Diabetes
(Diabetes Care 2011;34:1270-76)
で、同じstudyのサブ解析である。
ちなみに元になった論文は
INFLUENCE OF CIRCADIAN TIME OF HYPERTENSION TREATMENT ON CARDIOVASCULAR RISK: RESULTS OF THE MAPEC STUDY
(Chronobiology International 2010, 27(8): 1629–1651)
で、2156名の無治療あるいは治療抵抗性の高血圧患者を対象とした、朝内服と眠前内服を比較したオープンラベル単施設RCT
こちらでは全死亡が眠前内服のほうが低い(P値 0.08)とされている。
limitationとしては、各降圧薬間での比較はしていないこと。「少なくとも1剤を眠前に内服させる」というInterventionであるため、それぞれの降圧薬でのサブグループ解析はされていない。
また、大規模RCTではあるが単施設のstudyであり、その後に同じ内容で多施設での追試がされている様子はない。
よって、この論文だけを鵜呑みにするのも微妙。
しかし、「降圧薬を1剤眠前に変更する」という介入は、アドヒアランスの問題さえなければ簡単に出来て費用もかからないので、外来患者のマネージメントの参考にしても良いのではなかろうか。
本日の午前中は、今年度はじめての徳田安春先生回診の日でした。
病棟の患者さんにベットサイドで徳田先生から直接身体診察を教えていただきました。
心不全における心尖拍動や3音など実践的な身体診察を学びました。
他には、入院中の興味深い症例についてもご意見をいただきました。
午後は獨協医大の志水太郎先生にケースレポートの指導をしていただきました。
実際の症例について、Disucussion pointの設定や論文の流れまで、懇切丁寧に指導をしていただきました。
ケースレポートを書く上での細かいポイントも教えていただきました。
なかなか、このような恵まれた環境はないと改めて感謝しています。
なお、東京城東病院総合内科では来年度の総合内科スタッフを募集しています。
コミュニティホスピタルとして、コミュニティホスピタリストと家庭医が共同して、地域に貢献するスタイルを構築しようと考えています。
さらに、論文発表や商業誌への執筆などの業績もどんどん、発表していこうと思います。
総合内科スタッフは、1週間のうち半日を研修日として、執筆や研究に充てる日を設けています。
一緒に理想を追ってくださる総合内科医・家庭医を募集しています。
見学希望の方は以下のメールまで、見学希望と書いてご連絡ください。
jotosec@gmail.com