複雑性尿路感染に対するMeropenem-Vaborbactam vs Piperacillin-Tazobactam の比較

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2673552

Effect of Meropenem-Vaborbactam vs Piperacillin-Tazobactam on Clinical Cure or Improvement and Microbial Eradication in Complicated Urinary Tract Infection: The TANGO I Randomized Clinical Trial

多施設、多国籍のＲＣＴ

Ｐ　18歳以上の複雑性尿路感染症　　腎膿瘍や重症敗血症は除外

Ｉ　Meropenem-Vaborbactam

Ｃ　Piperacillin-Tazobactam　

Ｏ　尿路感染の寛解(２つの定義がある)

〇 FDA criteria：臨床的な改善と細菌学的な改善

theprimary end point was overall success, a composite outcome
of clinical cure (complete resolution or significant improvement
of baseline signs and symptoms of complicated UTI or
acute pyelonephritis) and microbial eradication (baseline
pathogens reduced to <104 CFU/mL urine) at the end of intravenous
treatment visit for the microbiologic modified ITT
population.

〇 EMA criteria　細菌学的な改善

the primary end point was　microbial eradication (baseline pathogens reduced to
<103 CFU/mL urine) at the test-of-cure visit for the microbiologic
modified ITT and microbiologic evaluable populations

盲検化はされている(生食でブラインド)

コンピューターを使って割付。　ベースラインは、ほぼ同等

サンプルサイズは非劣性で計算し500人必要⇒足りている

modified ITT解析をしている

〇結果

Meropenem-Vaborbactam vs Piperacillin-Tazobactamで非劣性が証明

細菌学的な評価に関してはMeropenem-Vaborbactamがやや優れる？

At end of intravenous treatment, the overall success rate
in the microbiologic modified ITT population was 98.4%
with meropenem-vaborbactam vs 94.0% with piperacillintazobactam
(difference, 4.5% [95% CI, 0.7% to 9.1%];
P < .001 for noninferiority). The lower limit of the 95% CI
(0.7%) was greater than the prespecified noninferiority margin
of −15%, demonstrating that meropenem-vaborbactam
was noninferior to piperacillin-tazobactam for the FDA primary
end point (Figure 2A). Additionally, according to the
prespecified statistical plan, superiority of meropenemvaborbactam
over piperacillin-tazobactam was concluded for
this end point since the lower limit of the 95% CI (0.7%)
exceeded 0 (P = .01).

〇副作用

両郡で大きな違いはないが、Piperacillin-Tazobactamのほうが脱落がやや多い。

Meropenem-vaborbactamwaswell tolerated,with 2.6%of
patients discontinuing study treatment because of an adverse
event compared with 5.1% discontinuing piperacillintazobactam.

〇感想

　ＰＩＰＣ／ＴＡＺ(しかもなぜか１日３回投与と不十分な量)に対する非劣性試験なので、わざわざメロペンにβラクタマーゼ阻害薬(Vaborbactam)を加えなくても、非劣性は証明できたのでは？？　あわよくば優越性を証明したかったから？？

メロペンとの直接比較を知りたいが。。　このＲＣＴのみではメロペンにVaborbactamを加える意味は見いだせない。Piperacillin-Tazobactamも意外に健闘しているが、重症例では難しいかもしれない(そもそも最重症例や膿瘍は除外されれているのだが。。)

なおUp to Dateでは下記の記載あり。

Advanced cephalosporin or carbapenem combinations with beta-lactamase inhibitors (such as ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam, and meropenem-vaborbactam) also have activity against some ESBL-producing and multidrug-resistant P. aeruginosa isolates and are effective for acute complicated UTI [29-31], but because of cost and antimicrobial stewardship concerns, they should only be used in select cases of highly resistant infections.

日本ではまだ発売されていない、Meropenem-Vaborbactam。もし発売されたら乱用が怖い。。今回のＲＣＴで、凄く良い薬だという解釈になると困る。

Up to Dateの記載にあるように症例を絞るのが良いのではないか。。