Long-Acting Neuraminidase Inhibitor Laninamivir Octanoate versus Oseltamivir for Treatment of Influenza: A Double-Blind, Randomized, Noninferiority Clinical Trial
Clinical Infectious Diseases 2010; 51(10):1167–1175
・この論文を読もうと思ったきっかけ
レジデントからNA-Iの選択・適応についての質問を受けた。既往がない成人・小児へのNA-Iの効果は限定的であるとCochraneで発表されており、ハイリスクの人にのみ使用を勧めていた。日本発のNA-Iであるlaninamivir(イナビル®)は単回吸入で済むため、タミフルを抜いて国内シェア1位となっている一方で、海外ではPhaseⅡでプラセボに対して優越性が示せず開発中止となった薬剤でもある。インフルエンザと診断した場合、本人・家族の使用歴からイナビル®の処方を依頼されることがあるため効果を知りたいと思った。
A この試験の結果は信頼できるか
①その試験は焦点が明確な課題設定がされているか
P p1168 METHODS Study design and patients.
inclusion
Eligible patients were aged ≧20 years who presented within 36 h after the onset of influenza symptoms and who had an axillary temperature of ≧37.5℃ and a positive test result with use of a rapid influenza diagnostic kit.
→20歳以上、発症後36時間以内、腋窩体温37.5℃以上でインフルエンザキット陽性の人
exclusion
The exclusion criteria were as follows: suspicion of infection with a bacterial species or noninfluenza virus within 1 week before enrollment; reported occurrence of any influenza-like symptom within 1 week before the onset of influenza; chronic respiratory disease; renal dysfunction; history of alcohol or drug abuse; or treatment with amantadine, zanamivir, or oseltamivir within 4 weeks. Pregnant women, breast-feeding women, and women who wished to become pregnant during the period of the trial were also excluded.
→1週間以内に他の細菌感染、インフルエンザ以外のウイルス感染が疑わる、1週間以内にインフルエンザ様の症状があった、慢性呼吸器疾患、腎障害、アルコールや違法薬物使用、4週間以内にアマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル使用歴がある、妊婦、授乳中、妊娠希望のある女性は除外
I & C p1168 METHODS Randomization and masking.
assigned (1:1:1) to a 40-mg laninamivir octanoate, a 20-mg laninamivir octanoate, or an oseltamivir treatment group. Laninamivir octanoate was delivered by oral inhalation with use
→ラミナミビル40mg単回吸入、ラミナミビル20mg単回吸入、オセルタミビル75mg1日2回5日間投与群に1:1:1で割り付けており、VSプラセボではない
O p1169 METHODS study outcome.
The primary end point was the time to illness alleviation, defined as the time from the initiation of trial treatment to the beginning of the first 21.5-h period in which all influenza symptoms were “absent” or “mild.”
→治療開始後、始めてインフルエンザの症状が「ない」または「少し」になった期間が21.5時間続くまでの時間がプライマリアウトカム
A②その試験は設定された課題に答えるための研究方法がとられているか？
p1168 METHODS Study design and patients.
multicenter, double-blind, randomized controlled trial
→設定はちゃんとしている
A③ 患者はそれぞれの治療群にどのように割り付けられたか？
p1168 METHODS Randomization and masking.
The computer-generated block random allocation
→ブロック法で割り付け、Fig1にフローチャートあり
A④研究対象者、現場担当者、研究解析者は目隠しされている？
p1168 METHODS Randomization and masking.
The patients, investigators, and trial personnel were blinded to the allocation sequence throughout the trial with use of a double-dummy method. The administration of laninamivir octanoate and the first dose of oseltamivir.
→Double-dummy法を用いており、全て目隠しされている
A⑤研究にエントリーした研究者が適切に評価されたか？
P1170 METHODS Statistic analysis.
In the efficacy analysis, the full analysis set based on the intention-to-treat principle was defined as the primary analysis set, and the per protocol set was used in the sensitivity analysis. These analysis sets were used because the full analysis set and per protocol set are equally important in a noninferiority trial. The safety analysis included all the patients who had received at least 1 dose of trial treatment and had at least 1 safety assessment.
→Fig1も参照。非劣性試験であり、ITTとper protcol解析両方が行われている。副作用の評価は、一度でも薬を使用した患者が対象となっている
A⑥研究対象となった介入以外は両方のグループで同じような治療がされていたか？
p1168 METHODS Randomization and masking.
Patients were allowed to use acetaminophen as a rescue medication for symptom relief, and its use was recorded. The concomitant use of other drugs was prohibited for 15 days.
→Table1で、ワクチンはlaminamivir40mgでワクチンが少し少ないかもしれないが、それ以外は同じだろう。表はないがper protcol解析でもグループ間の差はなかった。適宜アセトアミノフェンを使用できるとあるが、どちらの群でどの程度使用されているかの記載がない
A⑦その研究のための対象患者数は偶然の影響を小さくとどめるのに十分な数か？
p1169 METHODS Statistical analysis.
a sample size of 300 patients in each group was determined to achieve a power of at least 80% to show noninferiority at both dose levels of laninamivir octanoate with use of a Monte Carlo simulation.
→各グループ300名が必要である。数は問題なさそう
B結果は何か？
B⑧a 結果はどのように示されたか？ b 有意差はあるか？
p1170 RESULT, p1171 figure 2, p1172 table2
The time courses for illness alleviation were similar among the 3 groups (Figure 2). In the full analysis set, the median time to illness alleviation was 73.0, 85.8, and 73.6 h in the 40mg laninamivir octanoate, 20mg laninamivir octanoate, and oseltamivir groups, respectively (Table 2).
However, the time to illness alleviation was significantly shorter in the 40mg group than in the 20mg laninamivir octanoate group (95%CI, -18.2 to -0.4;p =.038).
→症状改善までの時間は、ラミナミビル40mgで73.0時間、ラミナミビル20mgで85.8時間、オセルタミビルで73.6時間であり、ラミナミビルは40mgの方が20mgに比べてが有意に時間が短かった
c 副作用は
P1171 RESULT
The most common adverse events were gastrointestinal events such as diarrhea, nausea, and vomiting. The event rates for diarrhea were 7.7%, 5.5%, and 7.7% in the 40-mg laninamivir octanoate, 20-mg laninamivir octanoate, and oseltamivir groups, respectively. For nausea, the rates were 1.2%, 2.1%, and 1.8%, respectively. For vomiting, the rates were 0.3%, 0.3%, and 2.4%, respectively. These events were mild to moderate and resolved within several days. Mild to moderate dizziness was observed only in patients receiving laninamivir octanoate (0.9% in the 40-mg laninamivir octanoate group and 1.8% of 326 patients in the 20-mg laninamivir octanoate group), but none of the patients discontinued the trial because of dizziness.
→消化器系の副作用がラミナミビル40mgで7.7%、ラミナミビル20mgで5.5%、オセルタミビルで7.7％だった。いずれも軽症から中等症であり、数日で改善した。不動性めまいがラミナミビル群でのみみられた
C臨床にこの結果はどのように応用できるか？
単独のRCTであるが、しっかりとデザインされたスタディでラミナミビルのオセルタミビルへの非劣性が示されている。アセトアミノフェンがどちらの群でどれくらい使用したかが記載されていないところがやや怪しい・・・。プライマリアウトカムが有症状期間であり、合併症の頻度や死亡率などは評価されておらず、ハイリスクの人はそもそも除外されている。副作用は同等であるため、メリットは使用方法が簡便であるのみである。少なくとも現時点ではNA-Iが必要であるハイリスクの人に出せる薬ではない。有症状期間の短縮効果も現時点で報告があるのは本論文のみであり、海外では開発中止になってしまった薬ということを考えると、今後新たな報告が出る可能性は低く、「どうしてもイナビルをくれなきゃ嫌だ！」という若い人以外にわざわざ出す薬ではなさそう
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