DVT再発予防におけるアスピリン - コミュニティホスピタリスト＠奈良　

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1114238

誘因のはっきりしないVTE患者は、抗凝固療法中止後2年以内に20%程度が再発すると言われている。抗凝固療法の継続で再発リスクを減らせるが、同時に出血リスクは増大する。VTE再発予防における代替薬として、アスピリンの有用性と安全性を検討した。（the Warfarin and Aspirin [WARFASA] study）

①PICO
P：誘因のはっきりしない初発の近位部深部静脈血栓症または肺塞栓症（あるいは両方）に対して6から18か月ビタミンK拮抗薬にて抗凝固療法を行われた（PT-INR治療域2.0〜3.0）18歳以上の患者

除外基準
　　癌患者、血栓素因を持つ患者（抗リン脂質抗体陽性、ループスアンチコアグラント陽性、第 V 因子の遺伝子の点突然変異（第 V 因子の Leiden 突然変異）とプロトロンビン遺伝子の点突然変異（部位 20210 の塩基 G が A に置換）、アンチトロンビン欠乏症、プロテインCおよびS欠損）、VTE以外で抗凝固療法を受けている患者（心房細動、弁置換術後）、動脈硬化症でアスピリンや他の抗血小板薬が必要な患者、活動性出血がある・あるいはハイリスクである患者、6-18か月以内に抗凝固療法で出血のエピソードがある患者、アスピリンにアレルギーあるいは不耐性がある患者、生命予後が６か月以内と予想される患者、研究に同意が得られないであろうと予想される患者、妊婦、授乳婦、他の研究に参加中の患者、女性ホルモン剤に関連したVTE患者

I：アスピリン100mg1日1回内服　2年間

C：プラセボ　2年間

O：有効性プライマリ→有症候性、あるいは客観的に確認されたDVTまたは非致死性・致死性PEの再発
　　有効性セカンダリ→非致死的な心筋梗塞、不安定狭心症、脳梗塞、TIA、急性の下肢虚血、および全死亡
　　安全性プライマリ→重篤な出血（頭蓋内、脊柱管内、眼内、後腹膜、関節内、心臓周囲、筋肉内あるいはヘモグロビンが2以上下がる、輸血を必要とする）
　　安全性セカンダリ→それ以外のminor bleeding

②設定された課題に答えるための研究方法か？
・ランダム化されている？
　→されている　○
・ブラインドがされている？
　→double-blind　○
・多施設研究？
　→multicenter　○

③それぞれの治療群への患者の割りつけは妥当か
・ランダム化の方法、層別化の記載はなし

・患者のベースラインはtable.1を参照

アスピリン群のほうが肺塞栓症の率が高く、ワーファリンの治療期間が短い傾向があるが、アスピリン群を有利にするファクターではないのでOK
ホルモン療法やステロイド治療などに関しても記載なし。というか基礎疾患についてはexclusion criteriaに書かれたもの以外は記載がない・・・

④研究対象者、現場担当者、研究解析者は目隠しされているか
All suspected study outcome events were assessed by a central, independent adjudication committee whose members were unaware of the group assignments and who reviewed the imaging results.
解析者も目隠しされている

⑤研究にエントリーした研究者が適切に評価されたか
The primary efficacy analysis, which considered all outcome events occurring from randomization to the end of the study, was performed according to a modified intention-to-treat principle, with all patients who received at least one dose of the assigned study drug after randomization included in the analysis.

⑥研究対象となった介入以外は両方のグループで同じような治療がされていたか
細かくは書かれていない。IVCフィルターについても記載なし。たぶんやってないと思われる。

⑦その研究のための対象患者数は偶然の影響を小さくとどめるのに十分な数か？
Assuming a 40% relative risk reduction with aspirin, 8-11 a total of 70 events would provide a power of 80% to show the superiority of aspirin over placebo at a two-sided alpha level of 0.05. With an expected event rate of 8.0% per year in the placebo group, we calculated that we would need to enroll 400 patients (200 in each study group) to observe the expected number of events.
→a total of 403 patients were randomly assigned to a study group; 205 patients received aspirin, 197 received placebo
→OK

⑧a結果はなにか　⑧b有意差はあるか
VTE再発患者はアスピリン群28/205人、プラセボ群43/197人（6.6% vs. 11.2% per year, HR0.58, 95%CI 0.36〜0.93; P=0.02）
→有意に低下した。NNT≒12。
ただし、PEに関しては有意差なし。
出血リスクに関しては、重大な出血がそれぞれ1人ずつ、軽微な出血が3人ずつで有意差無し。
全死亡率も有意差なし（1.4% per year vs. 1.3% per year）。突然死はそれぞれの群で1人ずつで、いずれも肺塞栓症によるもの。

○臨床にこの結果はどのように応用出来る

か
細かいところにツッコミどころはあるものの、スタディデザインはかなりしっかりしており、結果も興味深い。現在はNOACが選択肢に入っているので、この結果を完全に鵜呑みには出来ないが、VTEを抗凝固療法で一定期間治療したあとの選択肢としてアスピリンは考慮してもいいかもしれない。（NOAC飲んでると値段の関係で施設に入れない人とか、出血リスクはあるが完全に切ってしまうのは不安な人とか）

ちなみにUp to dateによると

Aspirin — The anti-platelet agent aspirin (100 mg/day) has proven efficacy in patients with a first unprovoked episode of VTE who have completed a conventional course of anticoagulation [28-32]. In this population, rates of VTE recurrence are reduced by at least one third when compared to placebo or observation:
●One multicenter trial (WARFASA) randomly assigned 402 patients with a first episode of unprovoked VTE who were treated with 6 to 18 months of warfarin therapy to receive aspirin or placebo for an additional two years [28]. Aspirin was associated with a 40 percent reduction in the rate of recurrent VTE (7 versus 11 percent/year; HR 0.58; 95% CI 0.36-0.93). Bleeding rates were low and similar between the groups (0.3 percent per patient-year).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22621626

●In another trial (ASPIRE) of 822 patients, most of whom had received anticoagulation for 6 to 12 months for a first episode of unprovoked VTE, compared with placebo, aspirin was associated with a reduction in VTE recurrence over a four year period that was NOT statistically significant (5 versus 7 percent per year) [29]. The rates of bleeding and serious adverse events were similar.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=23121403

●A prospectively planned combined analysis of the WARFASA and ASPIRE trials reported that aspirin, as compared with placebo, significantly reduced the rate of VTE recurrence by 32 percent (HR 0.68; 95% CI 0.51-0.90) with no excess risk of bleeding [30,31].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=25156992

●In a meta-analysis of 12 trials (12,000 patients), aspirin was associated with a 30 percent risk reduction in VTE recurrence when compared with placebo or observation [32].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=23996149