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COPDに対するLAMAとLABAの比較

COPDに対してLAMAとLABAのどちらが優れているか?

 

Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD

Claus Vogelmeier, M.D., Bettina Hederer, M.D., Thomas Glaab, M.D., Hendrik Schmidt, Ph.D., Maureen P.M.H. Rutten-van Mölken, Ph.D., Kai M. Beeh, M.D., Klaus F. Rabe, M.D., and Leonardo M. Fabbri, M.D., for the POET-COPD Investigators*

N Engl J Med 2011; 364:1093-1103March 24, 2011DOI: 10.1056/NEJMoa1008378

 

LABAの代表格であるサルメテロールとチオトロピウムを比較した大規模RCT

 

P

Patients were eligible for inclusion in the study if they were at least 40 years of age and had a smoking history of 10 pack-years or more, a diagnosis of COPD, a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) after bronchodilation of ≤70% of the predicted value,18 a ratio of FEV1 to forced vital capacity (FVC) of ≤70%, and a documented history of at least one exacerbation leading to treatment with systemic glucocorticoids or antibiotics or hospitalization within the previous year.

40歳以上で、10pack・year以上の喫煙歴があり、COPD (呼吸機能検査で1秒率70%以下、努力肺活量70%以下)の診断がついた人で、以前に少なくとも1回はCOPD急性増悪で全身ステロイドや抗菌薬や入院歴のある人々。(Exclusion criteriaはappendix Section6を参照)

 

I

eligible patients were randomly assigned to receive, for 1 year, either 18 μg of tiotropium once daily, delivered through the HandiHaler inhalation device (Boehringer Ingelheim), plus placebo twice daily, delivered through a pressurized, metered-dose inhaler

ハンディヘーラーを使用したチオトロピウム18㎍/日

+ 加圧式定量噴霧式吸入器を用いた2回/日のプラセボ

 

C

50 μg of salmeterol twice daily, delivered through a pressurized, metered-dose inhaler, plus placebo once daily, delivered through the HandiHaler device

加圧式定量噴霧式吸入器を用いたサルメテロール50㎍ 2回/日

+ ハンディヘーラーを使用したプラセボ1回/日 +

 

O

The primary end point was the time to the first exacerbation of COPD.

Secondary and safety end points included time-to-event end points, number-of-event end points, serious adverse events, and death

主要評価項目は、最初のCOPD急性増悪までの時間。

二次評価項目、安全評価項目は、急性増悪までの時間、急性増悪の発生数、重大な副作用、死亡。

 

A②その試験は設定された課題に答えるための研究方法がとられているか?

 1-year, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group trial at 725 centers in 25 countries

⇒内的妥当性あり

 

A③ 患者はそれぞれの治療群にどのように割り付けられたか?

Patients were randomized in a 1:1 ratio in blocks of four, with equal allocation of treatment within each block per country site (Appendix P26)

⇒ブロック法を使った割り付け

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ベースラインは両群で変わりなし

 

A④研究対象者、現場担当者、研究解析者は目隠しされている?

The scientific steering committee (which was made up of two of the academic investigators and an external clinical researcher) and three employees of Boehringer Ingelheim developed the design and concept of the study, approved the statistical plan, had full access to the data, and interpreted the data.

double-blindとのことだが、解析者は特に目隠しされていない様子

 

A⑤研究にエントリーした患者が適切に評価されたか?

脱落自体が多い。

脱落郡の急性増悪はカウントしてない!

そもそも脱落郡は解析していない

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A⑥研究対象となった介入以外は両方のグループで同じような治療がされていたか?

The baseline characteristics of the patients, including coexisting conditions, were balanced 同程度。(Table1参照。)

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A⑦その研究のための対象患者数は偶然の影響を小さくとどめるのに十分な数か?

We estimated that with a sample size of approximately 6800 patients (3400 in each treatment group), the study would have 80% power to detect a 10% reduction with tiotropium as compared with salmeterol in the risk of a first exacerbation

実際は7384人であり、十分な数であるといえる。

 

B⑧a 結果はどのように示されたか?

The time to the first exacerbation (the primary end point) was increased by 42 days with tiotropium as compared with salmeterol (187 days vs. 145 days, representing the time until at least 25% of the patients [first quartile] had a first exacerbation) corresponding to a 17% reduction in risk with tiotropium (hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.77 to 0.90; P<0.001).

チオトロピウム群で、初回の急性増悪までの日数はサルメテロール群より42日間長くなった。

Tiotropium as compared with salmeterol significantly reduced the risk of moderate exacerbations by 14% (hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.79 to 0.93; P<0.001) and of severe exacerbations by 28%

入院を要するsevere な初回の急性増悪までの日数も、moderateな初回の急性増悪までの日数も、チオピトロウム群で長い。

 

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The annual rate of exacerbations was 0.64 in the tiotropium group and 0.72 in the salmeterol group, corresponding to an 11% reduction in the rate of exacerbations with tiotropium

1年間のmoderate/severe の急性増悪の発生率は、チオピトロウム群で11%少ない。

 

Treatment with tiotropium significantly reduced the annual rate of moderate exacerbations by 7% (0.54 vs. 0.59; rate ratio, 0.93; 95% CI, 0.86 to 1.00; P=0.048) and the annual rate of severe exacerbations by 27%

チオトロピウム群では、moderate な急性増悪の発症率は7%減少し、

severe な急性増悪の発症率は27%減少した。

 

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B⑧c 副作用は?

A total of 545 patients (14.7%) in the tiotropium group and 606 (16.5%) in the salmeterol group reported a serious adverse event during the study treatment period (Table 2)

副作用は2群で同程度 (Appendix, Table2)

MIはチオトロピウム群で多い。(20人 vs 13人 Appendix)

 

There were 142 deaths during the planned treatment period of 360 days (including deaths among patients who had withdrawn from the study prematurely and whose vital status was recorded at 360 days): 64 in the tiotropium group and 78 in the salmeterol group (hazard ratio with tiotropium, 0.81; 95% CI, 0.58 to 1.13).

Totalで142人(チオトロピウム群64人、サルメテロール群78人)の死亡あり。死亡の内訳は特に変わりなし。(Appendix)

 

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Cその結果はあなたの現場で役に立つか?

チオトロピウム群では、サルメテロール群より、急性増悪までの日数は延期し、発生率も低く、副作用も同程度という結果であった。 

しかし、本論文は製薬会社がスポンサーで強くかかわっている。

脱落者の人数は多く、脱落者のITT解析はされていない。(脱落者のCOPD急性増悪について、解析されていない)

恣意的に良い結果を出そうとしている傾向はあるかもしれない。

ただそれを差し引いても、COPD急性増悪の予防効果は、LAMAに軍配があるかもしれない。

 

 

 

 

 

Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;9:CD009157. doi: 10.1002/14651858.CD009157.pub2.
Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease.
2012年のコクランレビューより
 
2012年までのRCTを解析。
COPDに対するLABA単剤とLAMA単剤を比較。
2人の解析者が独自に解析。
 
7つのRCT(12223人)が解析された。
LAMAはチトロピウム LABAはサルメテロール(8936)、formoterol(431)、indacaterol(2856人)
⇒つまり主にサルメテロールとの比較
〇結果
Tiotropium reduced the number of participants experiencing one or more exacerbations compared with LABA (odds ratio (OR) 0.86; 95% confidence interval (CI) 0.79 to 0.93). For this outcome, there was no difference seen among the different types of LABA. There was no statistical difference in mortality observed between the treatment groups.
つまりチトロピウムのほうが急性増悪は少ない傾向。
 
For secondary outcomes, tiotropium was associated with a reduction in the number of COPD exacerbations leading to hospitalisation compared with LABA treatment (OR 0.87; 95% 0.77 to 0.99), but not in the overall rate of all-cause hospitalisations.
入院するような急性増悪は減らすかもしれないが、入院する割合自体は減らさない 
 
The tiotropium group was also associated with a lower rate of study withdrawals (OR 0.89; 95% CI 0.81 to 0.99).
チトロピウムのほうが脱落は少なくなるかもしれない。
以上よりやはりLAMAのほうがLABAよりも、急性増悪を防ぐ傾向にありそう。
死亡率や入院は差はなさそう。
 
ただ、最新世代のLABAと比べてどうかは不明・・・
LAMA(スピリーバ)と新世代LABA(オンブレス)のRCTが組まれたので見てみると・・
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P:40歳以上の重症COPDで前の年に少なくとも1回急性増悪している患者
I :、チオトロピウム18μg
C:インダカテロール150μg
O:  プライマリエンドポイント: 治療開始12週時のトラフ一秒量(毎日の吸入の直前の一秒量)
       セカンダリエンドポイント :治療開始52週時のCOPD急性増悪の割合
 
multicentre (408 centres in 41 countries, appendix),randomised, blinded, double-dummy, parallel group studyで内的妥当性はある。
コンピューターを使ったランダム化。
ベースラインは各郡で特に変わりなし。

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ブラインドの方法は不明。
 
ITT解析ではない。
脱落はそれなりに多く、脱落郡は解析していない。

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〇結果
呼吸機能は両群で変わりないと。非劣性とのこと。ただ少しチオトロピウム郡のほうが良さそうに見える

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チオトロピウム郡のほうがCOPD急性増悪は少ない傾向。
最初の急性増悪までの期間もチオトロピウム郡のほうが長い

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QOLは両者で変わりなし。

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レスキューの吸入を使うのはチオトロピウム郡で少ない

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副作用は大きな違いなし

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ITT解析ではない為、リアルワールドでの効果は少し分からない。
プライマリーアウトカムが呼吸機能でありハードアウトカムではなくて微妙・・
非劣性試験のセカンダリアウトカムで、チオトロピウムの優越性を示すのは少し無理があるかもしれない。
急性増悪に関してはチオトロピウム郡のほうが良いかもしれないとしかいえない。
 
 
 
〇まとめると・・
以上の結果より、LAMAのほうが急性増悪の予防効果はLABAよりも優れている傾向はあるかもしれない。
LAMAは前立腺肥大や緑内障を悪化させ、心血管リスクを上昇させる可能性はある。
そこがクリアできれば、LAMA第一選択とするほうがよいかもしれない。
なお最新のLABAであるオンブレスは1日1回投与も可能であり、コンプライアンスに優れている。
Up to Date にもLABAはLAMAの良い代替手段と記載あり。