ランドマークスタディとして1996年のカルベジロールの大規模RCTで慢性心不全への効果が証明された。
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199605233342101
P
EF<0.35の慢性心不全 ACE-Iと利尿剤が導入されている
除外項目
3か月以内のmajorな心血管イベント、手術。activeな心筋炎、弁膜症、VT、不安定な除脈性不整脈、SBP160≧、SBP<85 、HR<68 重大な肝・腎障害
I
カルベジロール（6.25mg or 3.125mgを1日2回で開始し、徐々に増量。最大25mgを1日2回）
C
O
死亡率と心血管イベントによる入院
ランダム化はされている。
Double blindの大規模RCT
平均年齢は58歳
ベースラインは同様で、両郡で同様の治療をしている。
ただし、人数に偏りがあり、カルベジロール郡で多い。
人数は記載なし。
一応ITT解析で脱落郡も解析。
カルベジロール郡で死亡率は低下
7.8% VS 3.2%
めまい、除脈が副作用として多い
両群で偏りがあったり、サンプルサイズの記載がないなどの問題点はあるが、明らかにカルベジロール郡でhard endpointは改善している。
〇ビソプローロル(メインテート)の大規模RCT
The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial*
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プライマリーエンドポイント：死亡率.png)
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Effects of Controlled-Release Metoprolol on Total Mortality, Hospitalizations, and Well-being in Patients With Heart Failure
The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=192477
P:
The major inclusion criteria were symptomatic heart failure for at least 3 months, corresponding to NYHA class II to IV, and a left ventricular ejection fraction of 0.40 or less in men and women aged 40 to 80 years. For patients with an ejection fraction between 0.36 and 0.40, it was mandatory that a 6-minute walk test result did not exceed 500 yd (450 m).
Resting heart rate had to be 68/min or more.
NYHAクラスII～ IVでEF40%以下の40〜80歳の男女で、少なくとも3ヶ月間の間心不全症状があった患者。EF36~40%の人に関しては6分歩行試験結果450メートルを超えないこと。安静時心拍数は68 /分以上。
The main exclusion criteria included AMI or unstable angina pectoris within 28 days before randomization, indication or contraindication for treatment with β1-blockade, severe decompensated heart failure (eg, pulmonary edema, hypoperfusion), or supine systolic blood pressure of less than 100 mm Hg
主な除外基準は、検査前28日の間にAMI,UAPになった患者。Βブロッカー禁忌。肺水腫、低灌流などの重症非代償性心不全、収縮期血圧100以下の患者。
I:
Patients were allocated to treatment with metoprolol CR/XL or placebo administered once daily.
患者は1日1回投与のメトプロロール 開始用量は25㎎を1日1回。 NYHA III～IVの患者には半錠の12.5ｍｇ。2週間毎に投与量を倍増し200mg /日までが目標量。
Patients had to be receiving optimal treatment (defined as any combination of diuretics and an ACE inhibitor) for at least 2 weeks prior to randomization. If an ACE inhibitor was not tolerated, hydralazine, long-acting nitrate, or an angiotensin II blocker could be used. Digitalis also could be prescribed. In addition, the inclusion criteria included a stable clinical condition during the 2-week placebo run-in phase before randomization
患者は無作為化の前に少なくとも2週間（利尿薬とACE阻害剤の投与）を受けなければならない。ACE阻害剤投与出来ない場合、ヒドララジン、長時間作用型硝酸塩、ARB、ジギタリスを使用することが出来る。2週間のプラセボ期間中、臨床症状が安定していなければならない。
C プラセボ
O:
There were 2 primary outcome measures: total mortality and the combined end point of total mortality or all-cause hospitalization
Primary outcomeは2つ。総死亡率と総死亡率と様々な原因による入院率の複合エンドポイント。
The following combined end points (time to first event) were also predefined: total mortality or hospitalization due to worsening heart failure; death or heart transplantation; cardiac death or nonfatal AMI; and total mortality or hospitalization due to worsening heart failure or emergency department visit due to worsening heart failure.
心不全の悪化による全死亡率や入院率。死亡または心臓移植。心臓死や非致死的AMI;
心不全の悪化による救急外来の受診率。
Other end points were number of hospitalizations due to heart failure and other cardiovascular causes, withdrawal of study drug due to worsening heart failure, and change in NYHA functional class.
他のエンドポイントは心不全の悪化、他の心血管系疾患、心不全悪化による試験薬の中止、NYHA分類が増悪したことによる入院回数
多施設のRCTで妥当性がある試験
年齢、性別、人種/民族、心不全の原因、AMIの既往、AMIを起こしてからの期間、糖尿病、EF,NYHA毎にランダム化 コンピューターを用いている
ベースラインは両郡で変わりなし。 治療内容も差はなし
平均年齢は60歳前後
ITT解析をしている。
脱落郡も解析。
人数は十分足りている。
●結果
メトプロロールは、プラセボ群と比較して、すべての複合エンドポイントで減少認めた
総死亡率やあらゆる原因での入院率はメトプロロール群で19％減少。 NNT１６
心不全の悪化による総死亡率や入院率は31％、死亡または心臓移植は32％。心臓死または非致死的AMIは 39％減少している
副作用
めまい、徐脈、低血圧は、メトプロロール群でわずかに多かった。
メトプロロールは慢性心不全患者の予後を良くする。
妥当性のある大規模RCTであり信頼できそう。
ただ日本ではセロケンは慢性心不全に適応がないためこのstudyの結果を使うのは難しそうか。。
両群で大きな違いなし。
治療内容も両郡で違いなし。
ITT解析でフォローアップも十分
人数も足りている。 1000人以上の死亡が必要⇒合計1112人死亡 80％の検出力
●結果
死亡率：カルベジロール34% vs メトプロロール 40% とカルベジロールのほうが良い
NNT:16
死亡率 or 入院の複合エンドポイント：カルベジロール74% vs メトプロロール 76% 74% VS 76% と変わりなし
副作用は両郡で変わりなし
比較的妥当性の高い試験。
メトプロロール(セロケン)はこの試験では短期間作用型というのが、MERIT-HF試験との違い。.png)
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(-2011), Embase (1980-2011), Medline/PubMed (1966-2011),and Web of Science (1965-2011).
２1個のRCTを解析。
プライマリエンドポイントは全死亡率
ファンネルプロットもあり出版バイアスもなさそう。
appropriately weighted analysis of risk difference (P=0.25;
I2=16%).
βblocker 全体で見れば明らかに死亡率を改善している。
どのβ blockerが良いかについては優意差なし。
あえて言えばカルベジロールが最も良さそう。NNT15
for mortality was greatest with carvedilol—6.6% reduction,
with a number needed to treat of 15 to prevent one death.
ただこの結果は、COMET studyに引っ張られている可能性がある。
カルベジロールが優れると結論を出すのは難しいかもしれない。
Differences between bisoprolol and carvedilol in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial
I メインテート
C アーチスト
O FEV1, %VC 、心拍数
RCTでnon blind
各郡 30人しかおらず数は足りていなさそう。
ベースラインは変わりなし。
一応 メインテートのほうがやや呼吸機能は改善？ だが有意差はなさそう。
副作用はメインテートのほうが少ないが・・
微妙なstudyで気持ちメインテートのほうがCOPDには良いかもとしか言えない。
ただ日本の添付文書ではアーチストは禁忌扱いで、メインテートは慎重投与。
COPDではアーチストよりメインテートのほうが良いかもしれない。
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